Unsere Forschung
Zahlreiche Krankheitserreger sind in der Lage, Resistenzen gegen Medikamente wie Antibiotika auszubilden und sich so vor ihrer Bekämpfung zu schützen. Dadurch kann es zu einer unkontrollierten Ausbreitung krankmachender Stämme kommen. Außerdem können viele Krankheiten nicht ausreichend behandelt werden, da wirksame Arzneimittel fehlen.
Aus diesen Gründen besteht eine wichtige Aufgabe der pharmazeutischen Forschung darin, neue Wirkstoffe zu identifizieren und weiterzuentwickeln. Interessante Kandidaten dafür sind Naturstoffe, sogenannte Sekundärmetabolite, die von Mikroben, Pflanzen und Pilzen hergestellt werden. Diese Stoffe können verschiedenste Wirkungen haben und werden zum Beispiel als Antibiotika, Krebsmittel, Cholesterin-Senker, Immunsuppressiva, Parasitenbekämpfungsmittel oder Diabetesmedikamente eingesetzt.
Myxobakterien als Naturstoffproduzent
Zu den wichtigsten Produzenten von Naturstoffen gehören die im Erdboden lebenden Myxobakterien: Sie bilden eine Vielzahl von Naturstoffen, unter anderem um mikrobielle Konkurrenten oder Feinde auszuschalten. Die Abteilung „Mikrobielle Naturstoffe“ untersucht die chemischen Eigenschaften, die Produktion, die Regulation sowie die Aktivität abgegebener Metabolite von Myxobakterien. Neuerdings gehören auch andere Produzenten wie die Actinomyceten, ebenfalls im Boden lebende Bakterien, zu den Untersuchungsobjekten.
Erforschung der Naturstoffsynthese
Außerdem erforschen die Wissenschaftler die Naturstoffsynthese, indem sie die Sequenz des Erbmaterials, des Genoms, dieser Mikroorganismen aufklären. Kürzlich haben sie das bislang größte entdeckte Bakteriengenom vom Myxobakterium Sorangium cellulosum entschlüsselt. Dieses Bakterium besitzt eine außerordentlich große Kapazität zur Herstellung von Naturstoffen. Anhand dieser Daten können die Forscher die Produktion der Metabolite in den Mikroben optimieren und auch deren Synthese in dazu besser geeigneten Fremdorganismen veranlassen.
Darüber hinaus ist es möglich, Wirkstoffe durch gezielte genetische Veränderungen in gewünschter Weise strukturell zu gestalten. Die entschlüsselten Genome der Mikroben werden nach Informationen von bislang unbekannten Naturstoffen durchsucht. Diese Erkenntnisse helfen allerdings auch dabei, die Mikrobiologie dieser Organismen besser zu verstehen.
Auf Entdeckungsreisen
Desweiteren betreiben die Wissenschaftler ein weltweites Programm zur Entdeckung neuer Myxobakterienstämme, in dessen Rahmen bereits neue Bakterienarten, -gattungen und -familien sowie zahlreiche Kandidaten für neue Naturstoffe gefunden werden konnten.
Sobald es gelingt, ein Myxobakterium unter Laborbedingungen zu kultivieren, wenden die Forscher aktuelle massenspektrometrische Methoden an, um anhand bekannter Sekundärmetabolite das sogenannte metabolische Profil des Bakterienstammes zu erstellen. Nachdem sie die Bildung eines Wirkstoffkandidaten optimiert haben, übertragen sie die Kultivierung des entsprechenden Stammes auf einen größeren Maßstab. Die Zielverbindungen werden dann durch chromatographische Methoden aufgereinigt und mittels verschiedener analytischer Methoden, wie zum Beispiel der mehrdimensionalen NMR-Spektroskopie, strukturell charakterisiert.
Gleichzeitig werden eine Reihe biologischer Aktivitätstest durchgeführt, um neue Sekundärmetabolite mit interessanter Wirkung zu entdecken. In diesen biologischen Tests kommen verschiedene Mikroorganismen als Indikatoren für antibiotische Aktivität zum Einsatz, aber es werden auch zellbasierte Testsysteme entwickelt, um eine mögliche zytostatische Wirkung zu erfassen.
Die Mitarbeiter dieser interdisziplinären Forschungsgruppe vereinen ein breites Spektrum unterschiedlicher Techniken aus der Mikro-, Zell- und Molekularbiologie, der Genetik, der Proteinbiochemie sowie der analytischen Chemie und der Bioverfahrenstechnik.
Unsere Forschung
Zahlreiche Krankheitserreger sind in der Lage, Resistenzen gegen Medikamente wie Antibiotika auszubilden und sich so vor ihrer Bekämpfung zu schützen. Dadurch kann es zu einer unkontrollierten Ausbreitung krankmachender Stämme kommen. Außerdem können viele Krankheiten nicht ausreichend behandelt werden, da wirksame Arzneimittel fehlen.
Aus diesen Gründen besteht eine wichtige Aufgabe der pharmazeutischen Forschung darin, neue Wirkstoffe zu identifizieren und weiterzuentwickeln. Interessante Kandidaten dafür sind Naturstoffe, sogenannte Sekundärmetabolite, die von Mikroben, Pflanzen und Pilzen hergestellt werden. Diese Stoffe können verschiedenste Wirkungen haben und werden zum Beispiel als Antibiotika, Krebsmittel, Cholesterin-Senker, Immunsuppressiva, Parasitenbekämpfungsmittel oder Diabetesmedikamente eingesetzt.
Myxobakterien als Naturstoffproduzent
Zu den wichtigsten Produzenten von Naturstoffen gehören die im Erdboden lebenden Myxobakterien: Sie bilden eine Vielzahl von Naturstoffen, unter anderem um mikrobielle Konkurrenten oder Feinde auszuschalten. Die Abteilung „Mikrobielle Naturstoffe“ untersucht die chemischen Eigenschaften, die Produktion, die Regulation sowie die Aktivität abgegebener Metabolite von Myxobakterien. Neuerdings gehören auch andere Produzenten wie die Actinomyceten, ebenfalls im Boden lebende Bakterien, zu den Untersuchungsobjekten.
Erforschung der Naturstoffsynthese
Außerdem erforschen die Wissenschaftler die Naturstoffsynthese, indem sie die Sequenz des Erbmaterials, des Genoms, dieser Mikroorganismen aufklären. Kürzlich haben sie das bislang größte entdeckte Bakteriengenom vom Myxobakterium Sorangium cellulosum entschlüsselt. Dieses Bakterium besitzt eine außerordentlich große Kapazität zur Herstellung von Naturstoffen. Anhand dieser Daten können die Forscher die Produktion der Metabolite in den Mikroben optimieren und auch deren Synthese in dazu besser geeigneten Fremdorganismen veranlassen.
Darüber hinaus ist es möglich, Wirkstoffe durch gezielte genetische Veränderungen in gewünschter Weise strukturell zu gestalten. Die entschlüsselten Genome der Mikroben werden nach Informationen von bislang unbekannten Naturstoffen durchsucht. Diese Erkenntnisse helfen allerdings auch dabei, die Mikrobiologie dieser Organismen besser zu verstehen.
Auf Entdeckungsreisen
Desweiteren betreiben die Wissenschaftler ein weltweites Programm zur Entdeckung neuer Myxobakterienstämme, in dessen Rahmen bereits neue Bakterienarten, -gattungen und -familien sowie zahlreiche Kandidaten für neue Naturstoffe gefunden werden konnten.
Sobald es gelingt, ein Myxobakterium unter Laborbedingungen zu kultivieren, wenden die Forscher aktuelle massenspektrometrische Methoden an, um anhand bekannter Sekundärmetabolite das sogenannte metabolische Profil des Bakterienstammes zu erstellen. Nachdem sie die Bildung eines Wirkstoffkandidaten optimiert haben, übertragen sie die Kultivierung des entsprechenden Stammes auf einen größeren Maßstab. Die Zielverbindungen werden dann durch chromatographische Methoden aufgereinigt und mittels verschiedener analytischer Methoden, wie zum Beispiel der mehrdimensionalen NMR-Spektroskopie, strukturell charakterisiert.
Gleichzeitig werden eine Reihe biologischer Aktivitätstest durchgeführt, um neue Sekundärmetabolite mit interessanter Wirkung zu entdecken. In diesen biologischen Tests kommen verschiedene Mikroorganismen als Indikatoren für antibiotische Aktivität zum Einsatz, aber es werden auch zellbasierte Testsysteme entwickelt, um eine mögliche zytostatische Wirkung zu erfassen.
Die Mitarbeiter dieser interdisziplinären Forschungsgruppe vereinen ein breites Spektrum unterschiedlicher Techniken aus der Mikro-, Zell- und Molekularbiologie, der Genetik, der Proteinbiochemie sowie der analytischen Chemie und der Bioverfahrenstechnik.
Prof. Dr. Rolf Müller
Rolf Müller studierte Pharmazie an der Universität Bonn und promovierte dort in der Abteilung für Pharmazeutische Biologie. Anschließend blieb er der Abteilung zunächst als Postdoc erhalten und wechselte 1996 für zwei Jahre an die Fakultät für Chemie der Universität von Washington in Seattle, USA. Bereits dort stieg Rolf Müller in die Erforschung der Antibiotika-Produktion durch Bakterien ein und kehrte 1998 als Nachwuchsgruppenleiter an der damaligen Gesellschaft für Biotechnologische Forschung (GBF) in Braunschweig nach Deutschland zurück.
Zwei Jahre später habilitierte er an der Technischen Universität Braunschweig über die Antibiotika-Synthese in Actinomyceten und Myxobakterien. Seit Oktober 2003 arbeitet Rolf Müller an der Universität des Saarlandes als Professor für Pharmazeutische Biotechnologie und ist seit 2009 geschäftsführender Direktor des Helmholtz-Instituts für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS).
Zudem leitet er die Abteilung „Mikrobielle Naturstoffe“ (MINS) und ist Mitgründer der PharmBioTec GmbH in Saarbrücken. Im Rahmen des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) koordiniert er den Forschungsbereich "Neue Antibiotika".
Für seine Forschungsarbeit wurde Rolf Müller bereits dreimal mit dem Phoenix-Pharmazie Wissenschaftspreis ausgezeichnet (2001, 2007,2016) und erhielt den DECHEMA Nachwuchswissenschaftler-Preis für Naturstoff-Forschung (2002), den BioFuture-Preis des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (2003) sowie den DECHEMA-Preis der Max-Buchner-Forschungsstiftung (2010).
2012 wurde Rolf Müller in die Deutsche Akademie der Technikwissenschaften (acatech) gewählt. 2016 erfolgte die Aufnahme in die Leopoldina (Nationale Akademie der Wissenschaft). Zudem wurde er mit dem Gottfried Wilhelm Leibniz-Preis 2021 ausgezeichnet.
Ausgewählte Publikationen
Seyfert, C., Porten, P., Yuan, B., Deckarm, S., Panter, P., Bader, P., Coetzee, J., Deschner, F., Tehrani, K., Higgins, P., Seifert, H., Marlovits, T., Herrmann, J., Müller, R. (2022) Darobactins Exhibiting Superior Antibiotic Activity by Cryo-EM Structure Guided Biosynthetic Engineering, Angew. Chem. Int. Ed., 62(2):e202214094. doi: 10.1002/anie.202214094.
Hofer, W.; Oueis, E.; Abou Fayad, A.; Deschner, F.; Andreas, A.; Pessanha de Carvalho, L.; Hüttel, S.; Bernecker, S.; Pätzold, L.; Morgenstern, B.; Zaburannyi, N.; Bischoff, M.; Stadler, M.; Held, J.; Herrmann, J.; Müller, R. (2022) Regio- and stereoselective epoxidation and acidic epoxide opening of antibacterial and antiplasmodial chlorotonils yield highly potent derivatives. Angew. Chem. Int. Ed., 61: e202202816. doi: 10.1002/anie.202202816.
Hüttel, S., Giambattista, T., Herrmann, J., Planke, T., Gille, F., Moreno, M., Stadler, M., Brönstrup, M., Kirschning, A. and Müller, R. (2017) Discovery and total synthesis of natural cystobactamid derivatives with superior activity against Gram-negative pathogens, Angew. Chem. Int. Ed., 56 (41): 12760-64. doi: 10.1002/anie.201705913.
Kling, A., Lukat, P., Almeida, D.V., Bauer, A., Fontaine, E, Sordello, S., Zaburannyi, N., Herrmann, J., Wenzel, S.C., König, C., Ammerman, N.C., Barrio, M.B., Borchers, K., Bordon-Pallier, F., Brönstrup, M., Courtemanche, G., Gerlitz, M., Geslin, M., Hammann, P., Heinz, D.W., Hoffmann, H., Klieber, S., Kohlmann, M., Kurz, M., Lair, C., Matter, H., Nuermberger, E., Sandeep T., Fraisse, L., Grosset, J.H., Lagrange, S. and Müller, R. (2015) Targeting DnaN for tuberculosis therapy using novel griselimycins, Science, 348 (6239): 1106-12. 10.1126/science.aaa4690.
Schneiker, S., Perlova, O., Kaiser, O., Gerth, K., Alici, A., Altmeyer, M.O., Bartels, D., Bekel, T., Beyer, S., Bode, E., Bode, H.B., Bolten, C.J., Choudhuri, J.V., Doss, S., Elnakady, Y.A., Frank, B., Gaigalat, L., Goesmann, A., Groeger, C., Gross, F., Jelsbak, L., Jelsbak, L., Kalinowski, J., Kegler, C., Knauber, T., Konietzny, S., Kopp, M., Krause, L., Krug, D., Linke, B., Mahmud, T., Martinez-Arias, R., McHardy, A.C., Merai, M., Meyer, F., Mormann, S, Muñoz-Dorado, J., Perez, J., Pradella, S., Rachid, S., Raddatz, G., Rosenau, F., Rückert, C., Sasse, F., Scharfe, M., Schuster, S.C., Suen, G., Treuner-Lange, A., Velicer, G.J., Vorhölter, F.J., Weissman, K.J., Welch, R.D., Wenzel, S.C., Whitworth, D.E., Wilhelm, S., Wittmann, C., Blöcker, H., Pühler, A. and Müller, R. (2007) Complete genome sequence of the myxobacterium Sorangium cellulosum, Nat. Biotechnol., 25 (11): 1281-1289. doi: 10.1038/nbt1354.
Eine komplette Liste aller Publikationen finden Sie auf der HIPS-Webseite.
Technologieangebote
Folgende Technologien wurden von der Abteilung Mikrobielle Naturstoffe entwickelt und zum Patent angemeldet:
Novel Myxopyronin Analogues and Myxopyronin Genecluster for Mutasynthesis
Cystobactamides – novel antibacterials against gram-negative pathogens
Highly active Chlorotonil A Derivatives for the treatment of Malaria
Novel Darobactin Derivatives - highly active antibacterials against gram-negative bacteria
Newsroom
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