Unsere Forschung
Die erste Gruppe umfasst Targets, die wichtige Mechanismen innerhalb des Bakteriums beeinträchtigen und diese dadurch effektiv abtöten. Ein Beispiel ist das Enzym DXS, das eine entscheidende Rolle im Methylerythritol-Phosphatweg spielt, der für die Biosynthese universeller isoprenoider Vorläufer in vielen Gram-negativen Krankheitserregern unerlässlich ist, aber beim Menschen fehlt. Die zweite Gruppe umfasst Targets, die die Pathogenität und Virulenz der Bakterien beeinträchtigen, ohne aber deren Lebensfähigkeit herabzusetzen. Es wird angenommen, dass diese sogenannten Pathoblocker mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit die Entwicklung von Resistenzen verursachen, während die Darmflora weitgehend unberührt bleibt.
Die Hirsch-Gruppe wendet eine Reihe etablierter Hit-Identifikationsstrategien an, darunter struktur- und fragmentbasiertes Wirkstoffdesign, klassische medizinische Chemie und virtuelles Screening. Darüber hinaus werden durch die Pionierarbeit bei innovativen Methoden wie der dynamischen kombinatorischen Chemie und der kinetischen zielgerichteten Synthese wichtige Engpässe, wie das Spektrum chemischer Reaktionen und biologischer Targets, angegangen. Der Einsatz etablierter und innovativer Techniken zur Entwicklung, Synthese und Profilierung der vielversprechendsten Inhibitoren ermöglicht eine effiziente anschließende Multiparameter-Optimierung sowie die Aufklärung der Wirkungsweise dieser Verbindungen.
Die Wissenschaftler des interdisziplinären Teams haben unterschiedliche Ausbildungs-Hintergründe. Hierzu zählen nicht nur die medizinische und synthetische organische Chemie, sondern auch die Pharmazie, Pharmakologie, Biologie und Biochemie, was zu einem vielfältigen Kompetenzspektrum führt.
Unsere Forschung
Die erste Gruppe umfasst Targets, die wichtige Mechanismen innerhalb des Bakteriums beeinträchtigen und diese dadurch effektiv abtöten. Ein Beispiel ist das Enzym DXS, das eine entscheidende Rolle im Methylerythritol-Phosphatweg spielt, der für die Biosynthese universeller isoprenoider Vorläufer in vielen Gram-negativen Krankheitserregern unerlässlich ist, aber beim Menschen fehlt. Die zweite Gruppe umfasst Targets, die die Pathogenität und Virulenz der Bakterien beeinträchtigen, ohne aber deren Lebensfähigkeit herabzusetzen. Es wird angenommen, dass diese sogenannten Pathoblocker mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit die Entwicklung von Resistenzen verursachen, während die Darmflora weitgehend unberührt bleibt.
Die Hirsch-Gruppe wendet eine Reihe etablierter Hit-Identifikationsstrategien an, darunter struktur- und fragmentbasiertes Wirkstoffdesign, klassische medizinische Chemie und virtuelles Screening. Darüber hinaus werden durch die Pionierarbeit bei innovativen Methoden wie der dynamischen kombinatorischen Chemie und der kinetischen zielgerichteten Synthese wichtige Engpässe, wie das Spektrum chemischer Reaktionen und biologischer Targets, angegangen. Der Einsatz etablierter und innovativer Techniken zur Entwicklung, Synthese und Profilierung der vielversprechendsten Inhibitoren ermöglicht eine effiziente anschließende Multiparameter-Optimierung sowie die Aufklärung der Wirkungsweise dieser Verbindungen.
Die Wissenschaftler des interdisziplinären Teams haben unterschiedliche Ausbildungs-Hintergründe. Hierzu zählen nicht nur die medizinische und synthetische organische Chemie, sondern auch die Pharmazie, Pharmakologie, Biologie und Biochemie, was zu einem vielfältigen Kompetenzspektrum führt.
Prof. Dr. Anna K. H. Hirsch
Anna Hirsch studierte Naturwissenschaften mit Schwerpunkt Chemie an der University of Cambridge. Ihr drittes Jahr verbrachte sie am Massachusetts Institute of Technology, wo sie unter anderem ein Forschungsprojekt in der Gruppe von Prof. Timothy Jamison durchführte. Im Rahmen ihrer Masterarbeit forschte sie in der Gruppe von Prof. Steven V. Ley an der University of Cambridge.
Sie promovierte 2008 an der ETH Zürich. Hierbei beschäftigte sie sich in der Gruppe von Prof. François Diederich mit dem Struktur-basierten de novo Design und der Synthese von anti-Infektiva. Anschließend trat sie als Postdoc in die Gruppe von Prof. Jean-Marie Lehn am Institut de Science et d'Ingénierie Supramoléculaires (ISIS) in Straßburg ein, bevor sie 2010 eine Stelle als Assistenzprofessorin am Stratingh Institute for Chemistry an der Universität Groningen antrat, wo sie 2015 zur außerordentlichen Professorin ernannt wurde.
Im Jahr 2017 wechselte sie an das Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS), wo sie die Abteilung für Wirkstoffdesign und -optimierung leitet. Ihre Arbeit konzentriert sich auf das Design und die Synthese antiinfektiöser Wirkstoffe. Hierbei kommen rationale Ansätze wie das Struktur- und Fragment-basierte Wirkstoffdesign zum Einsatz, aber auch innovative Methoden wie die dynamische kombinatorische Chemie und kinetische zielgerichtete Synthese.
Anna Hirsch wurde 2014 mit dem Gratama Science Prize, 2015 mit dem SCT-Servier Prize for Medicinal Chemistry, 2017 mit dem Innovation Prize for Medicinal Chemistry des GdCh/DPhG und 2019 mit dem EFMC Young Medicinal Chemist in Academia Prize (zweitplatzierte) ausgezeichnet.
Ausgewählte Publikationen
A. M. Afanasenko, X. Wu, A. de Santi, W. A. M. Elgaher, A. M. Kany, R. Shafiei, M.-S. Schulze, T. F. Schulz, J. Haupenthal, A. K. H. Hirsch*, K. Barta*, Clean Synthetic Strategies to Biologically Active Molecules from Lignin: A Green Path to Drug Discovery. 2024, DOI: 10.1002/anie.202308131
J. Konstantinović, A. M. Kany, A. Alhayek, A. S. Abdelsamie, A. Sikandar, K. Voos, Y. Yao, A. Andreas, R. Shafiei, B. Loretz, E. Schönauer, R. Bals, H. Brandstetter, R. W. Hartmann, C. Ducho, C.-M. Lehr, C. Beisswenger, R. Müller, K. Rox, J. Haupenthal, A. K. H. Hirsch*, Inhibitors of the Elastase LasB for the treatment of Pseudomonas aeruginosa lung infections. 2023, DOI: 10.1021/acscentsci.3c01102
C. Kaya, I. Walter, S. Yahiaoui, A. Sikandar, A. Alhayek, J. Konstantinović, A. M. Kany, J. Haupenthal, J. Köhnke, R. W. Hartmann, A. K. H. Hirsch*, Substrate-Inspired Fragment Merging and Growing Affords Efficacious LasB Inhibitors. 2022, DOI 10.1002/anie.202112295
R. P. Jumde, M. Guardigni, R. M. Gierse, A. Alhayek, Di Zhu, Z. Hamid, S. Johannsen, W. A. M. A. M. Elgaher, P. J. Neusens, C. Nehls, J. Haupenthal, N. Reiling, A. K. H. Hirsch*, Hit-optimization using target-directed dynamic combinatorial chemistry: Development of inhibitors of the anti-infective target 1-deoxy-D-xylulose-5-phosphate synthase. 2021, DOI: 10.1039/D1SC00330E
M. Mondal, N. Radeva, H. Köster, A. Park, C. Potamitis, M. Zervou, G. Klebe*, A. K. H. Hirsch*, Structure-based design of inhibitors of the aspartic protease endothiapepsin by exploiting dynamic combinatorial chemistry. 2014, DOI: 10.1002/anie.201309682
Technologieangebote
Folgende Technologien wurden von der Abteilung Wirkstoffdesign und Optimierung entwickelt und zum Patent angemeldet:
Biodynamers enhance drug delivery
Innovative Inhibitors of Pseudomonas Pathogenicity
Cystobactamides – novel antibacterials against gram-negative pathogens
Overcoming resistance - Novel inhibitors of virulence factor LasB of Pseudomonas aeruginosa
Overcoming resistance - Innovative broad-spectrum inhibitors of Metallo- β-lactamases
Forschungsprojekte
Entwicklung von Verbindungen, die mit dem PQS quorum sensing-Kommunikationssystem in Pseudomonas aeruginosa interferieren
In diesem Projekt beschäftigen wir uns mit der Entwicklung von Verbindungen, die mit dem PQS quorum sensing-Kommunikationssystem in Pseudomonas aeruginosa interferieren. Lungeninfektionen durch dieses opportunistisch pathogene Bakterium werden als Haupttodesursache für Patienten mit Mukoviszidose angesehen. Resistenzen gegen herkömmliche Antibiotika sind oft assoziiert mit der Bildung von Biofilmen, die als physikalische Barriere das Eindringen von eingesetzten Antibiotika verhindern und auch die Immunantwort herabsetzen.
Die Bildung eines Biofilms sowie die Produktion von Virulenzfaktoren werden gesteuert durch ein kompliziertes quorum sensing-Kommunikationssystem, über das Bakterien beispielsweise ihre Populationsdichte wahrnehmen und eine Art Gruppenverhalten steuern. Neben den beiden quorum sensing-Systemen LasR und RhlR, die in vielen Bakterienarten existieren, gibt es in P. aeruginosa ein drittes Kommunikationssystem, das durch PQS (Pseudomonas Quinoline Signal, 2-heptyl-3-hydroxy-4-quinolone) als Signalmolekül reguliert wird.
Das Ziel unseres Projektes ist die Entwicklung von Verbindungen, die mit diesem System interferieren, um die Bildung eines Biofilms sowie die Produktion von verschiedenen Virulenzfaktoren zu verhindern - dies jedoch, ohne das Wachstum der Bakterien zu beeinflussen.
Newsroom
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