Unsere Forschung
Ein besonderer Schwerpunkt unserer Gruppe ist die Entwicklung von Machine Learning Methoden zur Vorhersage funktioneller Konsequenzen genetischer Varianten, die mit einer bestimmten Krankheit oder einem bestimmten Resistenzphänotyp in Verbindung gebracht werden können. Dabei ist es unser Ziel, nicht nur die Richtung und das Ausmaß des Effekts vorherzusagen, d.h. ob eine bestimmte Variante wahrscheinlich pathogen ist oder Resistenzen gegen ein Medikament hervorruft, sondern auch den genauen molekularen Mechanismus, der dafür verantwortlich ist, zu finden. Dazu kombinieren wir phylogenetische Methoden mit Ansätzen aus der strukturellen Bioinformatik: Modellierung der dreidimensionalen Struktur von Proteinen, ihren Wechselwirkungen und ihrer Dynamik, deren Ergebnisse vereint für Machine Learning Methoden genutzt werden.
Ein besonderer Schwerpunkt dieser Arbeit liegt in der Entdeckung neuartiger Resistenzmechanismen. Ein weiterer Fokus der Arbeitsgruppe ist die Untersuchung von Protein-Wirkstoff-Wechselwirkungen und Wirkstoffbindungstaschen mit Hilfe von auf Data-Mining und Graphentheorie basierenden Ansätzen. Dafür entwickeln wir Machine-Learning-Methoden, welche die funktionelle Motive von Proteinen und Wirkstoffbindungsmuster beschreiben und schließlich maschinelle Vorhersagemethoden für die Wirkstoffaffinität entwickeln, welche auf strukturellen Deskriptoren von Protein-Wirkstoff-Wechselwirkungen basieren.
Unsere Forschung
Ein besonderer Schwerpunkt unserer Gruppe ist die Entwicklung von Machine Learning Methoden zur Vorhersage funktioneller Konsequenzen genetischer Varianten, die mit einer bestimmten Krankheit oder einem bestimmten Resistenzphänotyp in Verbindung gebracht werden können. Dabei ist es unser Ziel, nicht nur die Richtung und das Ausmaß des Effekts vorherzusagen, d.h. ob eine bestimmte Variante wahrscheinlich pathogen ist oder Resistenzen gegen ein Medikament hervorruft, sondern auch den genauen molekularen Mechanismus, der dafür verantwortlich ist, zu finden. Dazu kombinieren wir phylogenetische Methoden mit Ansätzen aus der strukturellen Bioinformatik: Modellierung der dreidimensionalen Struktur von Proteinen, ihren Wechselwirkungen und ihrer Dynamik, deren Ergebnisse vereint für Machine Learning Methoden genutzt werden.
Ein besonderer Schwerpunkt dieser Arbeit liegt in der Entdeckung neuartiger Resistenzmechanismen. Ein weiterer Fokus der Arbeitsgruppe ist die Untersuchung von Protein-Wirkstoff-Wechselwirkungen und Wirkstoffbindungstaschen mit Hilfe von auf Data-Mining und Graphentheorie basierenden Ansätzen. Dafür entwickeln wir Machine-Learning-Methoden, welche die funktionelle Motive von Proteinen und Wirkstoffbindungsmuster beschreiben und schließlich maschinelle Vorhersagemethoden für die Wirkstoffaffinität entwickeln, welche auf strukturellen Deskriptoren von Protein-Wirkstoff-Wechselwirkungen basieren.
Prof. Dr. Olga Kalinina
Die Verwendung moderner Methoden der Informatik zur Entwicklung neuer Strategien für die Bekämpfung von Infektionskrankheiten ist sowohl faszinierend als auch essentiell für praktische Anwendungen in der biomedizinischen Forschung.
Olga Kalinina erhielt ihren Master of Science Abschluss mit Auszeichnung in Mathematik von der Moskauer Staatsuniversität im Jahr 2003 und ihre Promotion 2007 vom Engelhardt-Institut für Molekularbiologie der Russischen Akademie der Wissenschaften. Sie forschte als Postdoktorandin am European Laboratory for Molecular Biology weiter und erhielt dafür ein EMBO Long Term Fellowship der European Molecular Biology Organization und später an der Universität Heidelberg in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Robert B. Russell (2007-2011). 2012 gründete sie ihre eigenständige Nachwuchsgruppe am Max-Planck-Institut für Informatik in der Abteilung für Computational Biology und Applied Algorithmics unter der Leitung von Prof. Dr. Dr. Thomas Lengauer, wo sie bis 2018 die Resistenzmechanismen humaner Viren untersuchte.
Ausgewählte Publikationen
- Bastys T, Gapsys V, Doncheva N, Kaiser R, de Groot B, Kalinina OV. Consistent prediction of mutation effect on drug binding in HIV-1 protease using alchemical calculations. J Chem Theory Comput, 2018 Jul 10;14(7):3397-3408. doi: 10.1021/acs.jctc.7b01109.
- Knops E, Sierra S, Kalaghatgi P, Heger E, Kaiser R, Kalinina OV. Epistatic interactions in NS5A of Hepatitis C virus explain drug resistance mechanisms. Genes (Basel). 2018 Jul 6;9(7). pii: E343. doi: 10.3390/genes9070343.
- Gress A, Ramensky V, Kalinina OV. Spatial distribution of disease-associated variants in three-dimensional structures of protein complexes. Oncogenesis. 2017 Sep 25;6(9):e380. doi: 10.1038/oncsis.2017.79.
- Gress A, Ramensky V, Büch J, Keller A, Kalinina OV. StructMAn: annotation of single- nucleotide polymorphisms in the structural context. Nucleic Acids Res. 2016 Jul 8;44(W1):W463-8. doi: 10.1093/nar/gkw364.
- Kalinina OV, Wichmann O, Apic G, Russell RB (2011) Combinations of protein-chemical complex structures reveal new targets for established drugs. PLoS Comp Biol. 2011 May;7(5):e1002043. doi: 10.1371/journal.pcbi.1002043.
Projekte
Strukturelle Annotation genetischer Varianten:
Durch die Analyse der räumlichen Verteilung genetischer Varianten in dreidimensionalen Strukturen von Proteinen und ihren Homologen können wir Hypothesen über die funktionellen Konsequenzen dieser Varianten erstellen. Liegt beispielsweise eine durch einen Einzelnukleotid-Polymorphismus verursachte Mutation auf einer Interaktionsoberfläche mit einem anderen Protein oder in einer Ligandenbindungstasche, kann dies die entsprechende Bindungsaffinität beeinflussen, oder Mutationen im Proteinkern können sich nachteilig auf dessen Stabilität auswirken. Wir entwickeln Methoden, mit denen sich sehr große Datensätze auf diese Weise annotieren lassen, und geben Einblick in die Beziehung zwischen annotierten pathogenen oder funktionellen Effekten von Mutationen und ihrer Lage in den dreidimensionalen Strukturen von Proteinen und ihren Komplexen.
Vorhersage der funktionellen Wirkung von Mutationen:
Wir entwickeln Machine Learning Methoden zur Vorhersage des Einflusses von Mutationen unter Verwendung einer Vielzahl von Features, die die dreidimensionalen Proteinstrukturen, Proteininteraktionen und ihre Evolution beschreiben. Die Methoden können trainiert werden, um den Einfluss auf die Proteinfunktion sowie deren Pathogenität, die mit der Proteinfunktion korreliert, vorherzusagen. Darüber hinaus untersuchen wir die Möglichkeit, solche Methoden zu trainieren, um die Auswirkungen auf spezifischere Phänotypen, wie z. B. die Resistenz gegen antibakterielle Wirkstoffen, vorherzusagen.
Identifizierung von Funktionsmotiven in dreidimensionalen Proteinstrukturen:
Wir verwenden eine Data-Mining Technik, die als frequent Subgraph-Mining bezeichnet wird, um wiederkehrende Strukturmuster in dreidimensionalen Strukturen einer Reihe von entfernt verwandten Proteinen zu erkennen. Diese über sehr lange Evolutionsdistanzen signifikant konservierten Strukturmuster repräsentieren bekannte und neuartige funktionell und strukturell wichtige Motive in den entsprechenden Proteinen.
Vorhersage der Spezifität der Wirkstoffbindungstasche mit Hilfe von Graph Mining Methoden:
Fokussiert auf Aminosäuren, die Bindungstaschen und Hohlräume in Proteinstrukturen formen, wenden wir frequent Subgraph-Mining sowohl auf das Netzwerk der Seitenkettenwechselwirkungen in Proteinen als auch auf die chemischen Strukturen potenzieller Wirkstoffe und deren Wechselwirkungen an, um spezifische wiederkehrende Muster bestimmter chemischer funktioneller Gruppen zu ermitteln.
Molekulardynamische Simulation von Resistenzmechanismen:
Wir wenden klassische Methoden der Molekulardynamiksimulation auf die Dynamik der entsprechender Wirkstofftargets an, um den Einfluss von Mutationen, die Resistenzen bei Krankheitserregern sowie bei der Krebsbehandlung hervorrufen, zu untersuchen. Auf diese Weise können wir die Mechanismen der Resistenzentwicklung auch in Fällen erklären, in denen die unmittelbare Wirkstoffbindungsstelle nicht sichtbar betroffen ist.
Systemmedizinische Untersuchung des alternativen Spleißens bei Herz- und Nierenerkrankungen (Sys_CARE):
In diesem vom BMBF geförderten Projekt in Kooperation mit der Technischen Universität München und dem Universitätsklinikum Greifswald untersuchen wir mit unserer Expertise in der Strukturmodellierung und Strukturannotation neuartige Mechanismen der Pathogenese bei Herz- und Nierenerkrankungen und konzentrieren uns dabei auf die durch krankheitsspezifische alternative Spleißereignisse verursachten Veränderungen von Proteinen.
Vorhersage von Resistenzmechanismen und Wirkungsweise neuer antibakterieller Wirkstoffe:
Wir verwenden eine Kombination von phylogenetischer Rekonstruktion und Strukturmodellierung, um die Resistenzmechanismen gegen neuartige antibakterielle Wirkstoffe Wirkstoffe zu untersuchen. Wir können die evolutionäre Ausbreitung potenzieller Resistenzfaktoren verfolgen und so noch nicht beobachtete Resistenzen in Bakterienpopulationen vorhersagen.
