20.03.2020

Attraktiver Angriffspunkt für Wirkstoff gegen Coronavirus

HZI-Forscher testen Lübecker Wirksubstanz gegen SARS-CoV-2

Das neue Coronavirus SARS-CoV-2 wurde als Erreger der COVID-19-Pandemie identifiziert. Die virale Hauptprotease (Mpro, auch 3CLpro genannt) ist an der Bildung des Coronavirus-Replikationskomplexes und damit an der Vervielfältigung des Virus beteiligt. Sie stellt ein attraktives Ziel für eine Therapie dar. Ihre Kristallstruktur wurde jetzt durch die Forschungsgruppe von Prof. Rolf Hilgenfeld an der Universität zu Lübeck und im Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) aufgeklärt.

Anmoderation_Coronavirus_590x240.png© CDC/ Alissa Eckert, MS; Dan Higgins, MAMSDie Kristallstruktur des Enzyms Mpro wurde bei einer Auflösung von 1,75 Ångström bestimmt, wobei ein Ångström dem zehnmillionsten Teil eines Millimeters entspricht. Die Hauptprotease ist ein Schlüsselenzym im Lebenszyklus des Coronavirus, da sie die Polyproteine prozessiert, in die die virale RNA zunächst übersetzt wird, nachdem sie das Innere der menschlichen Zelle erreicht hat. „Wenn es uns gelingt, die Hauptprotease zu blockieren, können wir daher die Virusreplikation unterbinden", sagt Prof. Rolf Hilgenfeld.

Anhand der Kristallstruktur der Hauptprotease des neuen Coronavirus konnte Hilgenfeld eine bereits früher entwickelte Leitverbindung in einen potenten Hemmstoff des neuen Coronavirus verwandeln. Die Verbindung wurde unter der Bezeichnung "13b" synthetisiert von Dr. Daizong Lin, einem früheren Postdoc von Prof. Hilgenfeld und jetzigen Forschungsdirektor eines kleinen Unternehmens in Changchun, China.

„Unsere synthetische Arbeit wurde etwas durch das Herunterfahren des öffentlichen Lebens in China verzögert, welches zur Bekämpfung des neuen Coronavirus notwendig war", sagt Daizong. Aber bis Mitte Februar waren größere Mengen des Hemmstoffs vorhanden und konnten an Dr. Katharina Rox, DZIF-Wissenschaftlerin am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig, geschickt werden. Sie untersuchte das Verhalten der Verbindung in gesunden Mäusen und zeigte, dass sie nicht toxisch ist und am besten durch Injektion unter die Haut oder durch Inhalation appliziert wird.

Bei Inhalation sammeln sich ausreichende Konzentrationen von "13b" in der Lunge, also den Organen, welche am stärksten von dem Virus im Menschen befallen werden. Als nächstes testeten DZIF-Wissenschaftler Prof. Stephan Becker und seine Mitarbeiterin Dr. Lucie Sauerhering an der Universität Marburg die Substanz 13b in Kulturen menschlicher Lungenzellen, die mit dem neuen Coronavirus infiziert waren, und fanden, dass die Verbindung aktiv war.
„Jetzt wird unser Wirkstoff zu einem Medikament entwickelt werden müssen", erläutert Rolf Hilgenfeld. Das werde sicher mehrere Jahre dauern.

Quelle:

Zur vollständigen Pressemitteilung der Universität zu Lübeck.

Originalpublikation:

Linlin Zhang, Daizong Lin, Xinyuanyuan Sun, Ute Curth, Christian Drosten, Lucie Sauerhering, Stephan Becker, Katharina Rox, Rolf Hilgenfeld. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved alpha-ketoamide inhibitors. Science 2020, DOI: 10.1126/science.abb3405.05.

Ansprechpartner:

Prof. Rolf Hilgenfeld
hilgenfeld@biochem.uni-luebeck.de

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Beteiligte Gruppen

SARS-CoV-2/COVID-19

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