18.11.2020

Ko-Infektion: Die Summe ist mehr als ihre Teile

HIRI-Forscher etablieren mit Partnern neue Technologie zur Entschlüsselung genetischer Veränderungen während einer Infektion mit zwei verschiedenen Erregern

Infektionen mit zwei Erregern sind in der Klinik ein großes Problem. Forscher aus Würzburg und Jena haben eine Technik entwickelt, die neue Einblicke in diese Prozesse liefert. Sie eignet sich auch als Frühwarnsystem. Die Forschungsergebnisse erschienen jetzt im Fachjournal Cell Reports.

Von Monozyten abgeleitete dendritische Zellen nach einer Infektion mit dem Zytomegalievirus (grün) und dem Schimmelpilz Aspergillus fumigatus (rot). © UKW/Dr. Julia WallstabeVon Monozyten abgeleitete dendritische Zellen nach einer Infektion mit dem Zytomegalievirus (grün) und dem Schimmelpilz Aspergillus fumigatus (rot). © UKW/Dr. Julia WallstabeOrgan- und Stammzelltransplantationen sind heutzutage im klinischen Alltag bewährte und häufig eingesetzte Methoden. Doch auch wenn sie an spezialisierten Zentren häufig durchgeführt werden, kommt es bei Patientinnen und Patienten im Anschluss daran immer wieder zu einer Reihe schwerer Komplikationen. Unter anderem Infektionen mit Pilzen und Viren können dann den Erfolg der Therapie gefährden. Gefürchtet ist beispielsweise das gemeinsame Auftreten des Zytomegalievirus, das zur Familie der Herpesviren gehört, und des Pilzes Aspergillus fumigatus. Diese Kombination von Krankheitserregern ist eine ernsthafte medizinische Bedrohung bei der Organ- und Stammzelltransplantation.

Wenn Viren und Pilze sich verbünden

Ein Team von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern aus mehreren deutschen Forschungseinrichtungen und Kliniken hat jetzt eine neue Methode entwickelt, mit der sie diese beiden Erreger und deren Interaktion sowohl untereinander als auch mit den von ihnen infizierten menschlichen Zellen unter die Lupe genommen hat. Das zentrale Ergebnis: Die Ko-Infektion mit den beiden Erregern ist mehr als die Summe ihrer Teile. Viren und Pilze wirken im menschlichen Organismus synergistisch zusammen und aktivieren dort einige Gene, die nur bei der gleichzeitigen Infektion mit beiden Erregern aktiv werden.

An der Studie beteiligt waren Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU), des Würzburger Universitätsklinikums (UKW), vom Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie in Jena sowie vom Helmholtz-Institut für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) in Würzburg, einem Standort des Braunschweiger Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI).

Neue Einblicke dank einer neuen Technik

„Wir haben für unsere Studie ein Verfahren namens Triple-RNA-seq entwickelt“, sagt Alexander Westermann. Er ist Juniorprofessor am Lehrstuhl für Molekulare Infektionsbiologie I der JMU sowie Gruppenleiter am HIRI und gemeinsam mit Professor Jürgen Löffler vom UKW einer der Hauptautoren der jetzt veröffentlichten Studie. Die Wissenschaftler haben dafür ein Verfahren weiterentwickelt, das seit Jahren fester Bestandteil der Infektionsforschung ist. Die RNA-Sequenzierung ermöglicht es, in einem Hochdurchsatzverfahren gleichzeitig die Aktivitäten tausender Gene auf RNA-Ebene präzise zu bestimmen und damit die im Rahmen von Erkrankungen auftretenden Veränderungen zu erkennen. Ihre Weiterentwicklung – die duale RNA-Sequenzierung – erlaubt es im Unterschied dazu, nicht nur die Genaktivität eines Krankheitserregers zu dokumentieren, sondern gleichzeitig auch die Reaktion der von ihm befallenen Wirtszelle. Damit ist es möglich, komplexe Kausalketten im zeitlichen Verlauf einer Infektion nachzuvollziehen.

Forschung an Immunzellen

Nun ist die Erweiterung auf die Genexpression von drei Akteuren in ihrem Wechselspiel – die Triple-RNA-Sequenzierung – gelungen. „Bislang weiß die Wissenschaft in vielen Fällen nicht, warum eine Infektion mit einem bestimmten Erreger den Betroffenen für eine Sekundärinfektion mit einem zweiten Erreger anfälliger machen kann“, sagt Jürgen Löffler, Molekularbiologe an der Medizinischen Klinik II des UKW. In solchen Fällen habe auch die duale RNA-seq nicht die gewünschten Antworten liefern können.In ihrer Studie haben die Forscherinnen und Forscher mit der von ihnen entwickelten Triple-RNA-seq-Methode untersucht, was passiert, wenn bestimmte Zellen des Immunsystems – sogenannte von Monozyten abgeleitete dendritische Zellen – sowohl mit Aspergillus fumigatus als auch mit dem humanen Zytomegalievirus infiziert sind. Dabei konnten sie nachweisen, dass die beiden Erreger sich gegenseitig beeinflussen und damit gleichzeitig auf die Immunzelle einwirken – und das auf eine andere Weise, als es ein Erreger alleine bewirken könnte. Beispielsweise schwächte das Zytomegalievirus die durch den Pilz vermittelte Aktivierung entzündungsfördernder Signalketten ab, während Aspergillus fumigatus die virale Clearance beeinträchtigt – also die Zeit, die es dauert, bis das Virus in Tests nicht mehr nachweisbar ist.

Hoffnung auf einen Biomarker

Gleichzeitig hat das Team spezielle Gene in den Immunzellen identifiziert, deren Expression sich während einer gemeinsamen Infektion beider Erreger im Vergleich zu einer Einzelinfektion signifikant unterscheidet. Diese könnten somit als Biomarker für eine zeitnahe Identifizierung einer Ko-Infektion nach einer Transplantation dienen.

Die Wissenschaftler hoffen nun, dass es mithilfe der Triple-RNA-seq-Technologie gelingt, auch andere Fälle gemeinsamer Infektionen – etwa von Viren und Bakterien – besser zu verstehen und deren häufig schwerwiegende Folgen zu verhindern. „Vielversprechende Modelle zum Verständnis, wie eine Infektion den Wirt anfälliger für einen weiteren Erreger macht, sind unter anderem bestimmte Salmonellen und das Humane Immundefizienz-Virus (HIV), Streptokokken und das Influenzavirus oder Chlamydien und das menschliche Herpesvirus“, sagt Westermann. Er selbst will allerdings in einem nächsten Schritt mit der Triple-RNA-seq-Technik Infektionen erforschen, bei denen zwei unterschiedliche Bakterienarten gemeinsam den Krankheitsverlauf beeinflussen.

Originalpublikation

Bastian Seelbinder, Julia Wallstabe, Lothar Marischen, Esther Weiss, Sebastian Wurster, Lukas Page, Claudia Löffler, Lydia Bussemer, Anna-Lena Schmitt, Thomas Wolf, Jörg Linde, Luka Cicin-Sain, Jennifer Becker, Ulrich Kalinke, Jörg Vogel, Gianni Panagiotou, Hermann Einsele, Alexander J. Westermann, Sascha Schäuble, Juergen Loeffler Triple RNA-seq reveals synergy in a human virus-fungus co-infection model. Cell Reports, 2020. DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108389 

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