Immune Regulation

Due to their physiological functions our mucosal surfaces are in direct contact to the environment and thus represent the major port of entry for pathogens. To protect the body from severe infections an effective mucosal immune system is indispensable. We are studying respiratory tract infections with the focus on influenza and pneumococci, which represent the most frequent viral and bacterial infectious agents for pneumonia in humans. A major focus of our research is to study molecular and cellular processes during coinfection with influenza and pneumococci and here in particular the immunological functions of the alveolar epithelium in host defense.

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Untersuchungen zur Immunregulation bei akuter und chronischer CD4+ T-Zellvermittelter Erkrankung der Lunge

Die mukosalen Oberflächen des Respirationstraktes stellen dünne und - aufgrund ihrer physiologischen Funktion des Gasaustausches - äußerst durchlässige Barrieren zwischen Körperinnerem und der Umgebung dar. Diese exponierte Lage bedingt, dass immunologische Reaktionen in der Mukosa einer hochsensiblen Regulation unterliegen, um angemessen auf inhalierte, harmlose, antigene Partikeln einerseits und gefährliche Pathogene andererseits reagieren zu können. Störungen in dieser sensiblen immunologischen Balance können zu schädlichen Immunreaktionen und zu Erkrankung führen.

Die zentrale Bedeutung von T-Lymphozyten bei Immunreaktionen der Lunge wird zunehmend erkannt, und es ist inzwischen akzeptiert, dass T-Zellen bei der Pathogenese verschiedener Lungenerkrankungen eine wichtige Rolle spielen. Obwohl die Bedeutung von CD4+ T-Zellen bei verschiedenen Erkrankungen der Lunge bekannt ist, sind die Mechanismen, die der Induktion und Regulation von CD4+ T-Zell-vermittelten Immunreaktionen in der Lunge zugrunde liegen, bislang nur sehr unvollständig verstanden.


Um T-Zell-abhängige Reaktivität gegen lungenspezifische Antigene besser zu charakterisieren und so das grundsätzliche Verständnis entzündlicher Prozesse in der Lunge zu verbessern, haben wir ein transgenes Mausmodell für eine CD4+ T-Zell-vermittelte Erkrankung der Lunge etabliert. Hierfür wurde eine transgene Maus generiert, die das Modellantigen Hämagglutinin (HA) unter der transkriptionellen Kontrolle des Surfactant Protein C (SPC) Promoters spezifisch in den alveolaren Typ II-Epithelzellen (AECII) der Lunge exprimiert. Eine Kreuzung dieser SPC-HA transgenen Maus mit einer Maus, die einen MHC Klasse II-restringierten T-Zellrezeptor spezifisch für das Hämagglutinin (TCR-HA) trägt, führt bei den doppelt transgenen SPC-HA x TCR-HA Mäusen zur Entwicklung einer autoimmun-vermittelten, progressiven interstitiellen Pneumonitis. Aus unseren bisherigen Forschungsergebnissen zur funktionellen Charakterisierung autoreaktiver CD4+ T-Zellen haben wir fundierte Hinweise auf die Induktion regulatorischer T-Zellen (Tregs) bei chronischer Antigenstimulation in der Lungenschleimhaut gewonnen.

 

Im Rahmen des SFB 587-geförderten Projektes sollen neue Erkenntnisse zu den grundlegenden Mechanismen T-Zell-vermittelter Immunität und peripherer Toleranzinduktion bei Erkrankungen der Lunge gewonnen werden. Hierbei bildet die umfassende Charakterisierung des AECII – T-Zell – Crosstalks in der Lunge einen Schwerpunkt unserer Forschungsaktivitäten. Eine umfangreiche Charakterisierung der pulmonalen autoreaktiven CD4+ T-Zellen hat ergeben, dass chronische Antigenstimulation in der Lungenschleimhaut zur Induktion Foxp3+ regulatorischer T-Zellen führt. Unsere Untersuchungen zur Beteiligung der AECII an entzündlichen Prozessen in der Lunge haben gezeigt, dass die Erkennung des Selbstantigens durch CD4+ T-Zellen zu massiven Veränderungen im AECII-Genexpressionsprofil führt. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass diese Zellen wichtige Funktionen bei der Induktion und Regulation T-Zell-vermittelter Entzündung in der Lunge aufweisen. In vitro Experimente belegen, dass AECII aus der erkrankten Lunge vermehrt Faktoren sekretieren, die die T-Zellproliferation inhibieren und die Induktion regulatorischer T-Zellen fördern. Zudem untersuchen wir in diesem Mausmodell für T-Zellvermittelte Entzündung der Lunge den Einfluss von Infektionen auf die Aufrechterhaltung und den Verlust von immunologischer Toleranz in der Lunge. Ziel ist ein besseres Verständnis der komplexen immunologischen Mechanismen, die zum Verlust von Selbsttoleranz bei Infektionen in der Lunge führen können. Eine bessere Kenntnis der Pathomechanismen bei chronischen Erkrankungen der Lunge sowie bei Infektionen stellt die Grundlage für eine gezielte therapeutische Modulation der mukosalen Immunantwort dar.

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