Pseudomonas aeruginosa lebt nahezu überall. Im Wasser, im Boden, auf und in uns, also auch im Krankenhaus. Gerade hier ist die Mikrobe problematisch, da sie insbesondere immungeschwächte Patienten angreifen und krank machen kann. "Bakterien, die überall vorkommen, haben von Natur aus einen sehr variablen Stoffwechsel, der sie sehr flexibel macht", sagt Martins dos Santos. Man spricht von einer metabolischen Wandelbarkeit. Diesem Phänomen liegt im Falle von Pseudomonas ein für Bakterien als sehr groß zu erachtendes Genom zugrunde. Martins dos Santos: "Das Bakterium ist deswegen sehr robust, vielseitig und vermehrt sich schnell."

Bereits im Jahr 2000 wurde das Genom des Pseudomonas-Stammes PAO1 vollständig entschlüsselt. Doch das bloße Wissen um die genaue Abfolge der DNA-Bausteine im Erbmaterial macht den Keim für neue synthetisierte Antibiotika oder andere therapeutische Ansätze keineswegs wirklich angreifbar. Gene liefern den Bauplan einer Zelle, lassen aber nur bedingte Aussagen über dessen biologische Umsetzung zu. "Wir müssen wissen, was die Genaktivität im Einzelnen auslöst und wo die Produkte der Genaktivität, etwa die Enzyme, im Zellstoffwechsel wirken. Und das sollten wir für jeden Zeitpunkt und an jeder Stelle des Stoffwechsels wissen", überlegt Martins dos Santos. Er fragt deswegen nicht, welche Aufgabe ein Enzym im Zellstoffwechsel hat; er möchte vielmehr wissen, wo er es im zeitlichen Ablauf des Zellzyklus überall entdecken kann -- er quantifiziert.

Vítor Martins dos Santos untersuchte deswegen mit seinem Team experimentell, welche Funktionen und Reaktionen von einem Enzym oder anderen Genprodukten direkt oder auch indirekt beeinflusst werden. Sobald die HZI-Forscher dies von allen Genprodukten in Erfahrung gebracht hatten, beschrieben sie die Vorgänge in Form eines Netzwerks. Man spricht dann von einem sogenannten genom-basierten, metabolischen Netzwerk.

"Wir haben die Daten eines der größten Bakteriengenome als metabolisches Netzwerk dargestellt", fasst der Forscher zusammen. "Jetzt können wir teilweise prognostizieren, was passiert, wenn hier oder dort im Stoffwechsel von Pseudomonas eingegriffen wird." Diese Simulationen sollen dann Hinweise auf medizinische Interventionen liefern, die gerade bei Infektionen häufig Mangelware sind. "Seit mehr als 330 Jahren wird an Zellen und Keimen geforscht und dennoch, sie sind eine ,blackbox' von der man nicht wirklich weiß, was im Innern geschieht", so Martins dos Santos: "Mit systembiologischen Ansätzen wie unserem wird nun das tatsächliche Geschehen in der Zelle sichtbar."

Orginalpublikation:
M A Oberhardt et al (2008): Genome-scale metabolic network analysis of the opportunistic pathogen Pseudomonas aeruginose PAO1.
J. Bacteriol: JB.01583-07v1. " />
Pseudomonas aeruginosa lebt nahezu überall. Im Wasser, im Boden, auf und in uns, also auch im Krankenhaus. Gerade hier ist die Mikrobe problematisch, da sie insbesondere immungeschwächte Patienten angreifen und krank machen kann. "Bakterien, die überall vorkommen, haben von Natur aus einen sehr variablen Stoffwechsel, der sie sehr flexibel macht", sagt Martins dos Santos. Man spricht von einer metabolischen Wandelbarkeit. Diesem Phänomen liegt im Falle von Pseudomonas ein für Bakterien als sehr groß zu erachtendes Genom zugrunde. Martins dos Santos: "Das Bakterium ist deswegen sehr robust, vielseitig und vermehrt sich schnell."

Bereits im Jahr 2000 wurde das Genom des Pseudomonas-Stammes PAO1 vollständig entschlüsselt. Doch das bloße Wissen um die genaue Abfolge der DNA-Bausteine im Erbmaterial macht den Keim für neue synthetisierte Antibiotika oder andere therapeutische Ansätze keineswegs wirklich angreifbar. Gene liefern den Bauplan einer Zelle, lassen aber nur bedingte Aussagen über dessen biologische Umsetzung zu. "Wir müssen wissen, was die Genaktivität im Einzelnen auslöst und wo die Produkte der Genaktivität, etwa die Enzyme, im Zellstoffwechsel wirken. Und das sollten wir für jeden Zeitpunkt und an jeder Stelle des Stoffwechsels wissen", überlegt Martins dos Santos. Er fragt deswegen nicht, welche Aufgabe ein Enzym im Zellstoffwechsel hat; er möchte vielmehr wissen, wo er es im zeitlichen Ablauf des Zellzyklus überall entdecken kann -- er quantifiziert.

Vítor Martins dos Santos untersuchte deswegen mit seinem Team experimentell, welche Funktionen und Reaktionen von einem Enzym oder anderen Genprodukten direkt oder auch indirekt beeinflusst werden. Sobald die HZI-Forscher dies von allen Genprodukten in Erfahrung gebracht hatten, beschrieben sie die Vorgänge in Form eines Netzwerks. Man spricht dann von einem sogenannten genom-basierten, metabolischen Netzwerk.

"Wir haben die Daten eines der größten Bakteriengenome als metabolisches Netzwerk dargestellt", fasst der Forscher zusammen. "Jetzt können wir teilweise prognostizieren, was passiert, wenn hier oder dort im Stoffwechsel von Pseudomonas eingegriffen wird." Diese Simulationen sollen dann Hinweise auf medizinische Interventionen liefern, die gerade bei Infektionen häufig Mangelware sind. "Seit mehr als 330 Jahren wird an Zellen und Keimen geforscht und dennoch, sie sind eine ,blackbox' von der man nicht wirklich weiß, was im Innern geschieht", so Martins dos Santos: "Mit systembiologischen Ansätzen wie unserem wird nun das tatsächliche Geschehen in der Zelle sichtbar."

Orginalpublikation:
M A Oberhardt et al (2008): Genome-scale metabolic network analysis of the opportunistic pathogen Pseudomonas aeruginose PAO1.
J. Bacteriol: JB.01583-07v1. " />

13.02.2008

Metabolism, Maths, Medicine: If Bacteria Were Calculable

For the first time, researchers at the Helmholtz Centre for Infection Research (HZI) have produced a comprehensive model of the metabolic processes of the bacterium Pseudomonas aeruginosa. With this, the basis is created for the development of possible new therapy concepts to counteract this infectious germ. The work of the Braunschweig-based researchers also provides an indication of the direction that modern biomedicine is taking: "Today, we increasingly regard cells as an integrated, biological system," says Project Leader Dr. Vítor Martins dos Santos. "With the aid of mathematical models we are now able to partially predict the behaviour of the system and then use simulations to develop new therapy concepts."

Pseudomonas aeruginosa lives almost everywhere. In water, in the soil, on and in us, and in hospitals. The microbe is especially problematic here, as it can attack and render ill patients with immune deficiency in particular. "Bacteria that exist everywhere naturally have a highly variable metabolism, which makes them extremely flexible," says Martins dos Santos. The talk is of a metabolic convertibility. In the case of Pseudomonas this is based upon a genome that is very large for bacteria. Martins dos Santos: "This means that the bacterium is very robust, versatile and reproduces quickly."

The genome of the Pseudomonas strain PAO1 was already completely sequenced in 2000. However, mere knowledge of the precise sequence of the DNA constituents in genetic material does not make germs truly susceptible to newly synthesised antibiotics or other therapeutic approaches. Genes supply the basis for the construction plans for a cell but only make a limited statement with regard to its biological implementation. "We need to know what individual triggers there are for genetic activity and whether their products such as certain enzymes have an effect in cell metabolism. And we need to know this for each time point and each position of the metabolism," states Martins dos Santos. Consequently, he does not only asks what role an enzyme plays in cell metabolism, he really wants to know how it embedded in a the whole metabolic network and whether he can discover it in the rhythm of the cell cycle - he quantifies.

Vítor Martins dos Santos and his team, together with collaborators at the University of Virginia, therefore investigated which functions and reactions can be directly or indirectly influenced by an enzyme or other genetic products. When the HZI researchers had discovered this for all genetic products, they depicted the processes in the form of a network. This is known as a so-called genome-based, metabolic network.

"Thus, we represented the data of a large bacterial genome in the form of a metabolic network," summarises the researcher. "Now we are able to partially forecast what happens when we interfere with the metabolism of Pseudomonas here or there." These simulations should provide references for medicinal interventions, which are often scarce, in particular with regard to infections. "Research has been carried out into cells and germs for over 330 years and yet they are still a 'black box', with no-one really certain what is happening inside," says Martins dos Santos, inferring that system-biological approaches such as these will now be able to make visible what is actually going on inside the cells.

Publication:
MA Oberhardt et al (2008): Genome-scale metabolic network analysis of the opportunistic pathogen Pseudomonas aeruginose PAO1. J. Bacteriol: JB.01583-07v1.

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