2015-07-30

Snapshot of a hepatitis C virus attack

New analysis method deciphers the molecular mechanism of infection

About 160 million people are infected with the hepatitis C virus. New drugs against the virus are available, but these are very expensive, so the search for new - more  cost-effective - strategies against the hepatitis C virus must be continued. The most insidious part of this is that it establishes itself in the liver chronically. 15 to 25 years after infection the liver of the patient often is so severely attacked, that a new organ has to be transplanted.

Wissenschaftlern am TWINCORE ist nun eine kleine Revolution in der Erforschung dieses Virus – und womöglich auch anderer Viren – gelungen: Sie haben eine Methode entwickelt, mit der sie exakt bestimmen können, welche Proteine das Virus innerhalb der Leberzellen während der Infektion missbraucht. So können neue Angriffspunkte gegen das Virus identifiziert – und damit möglicherweise neue Medikamente entwickelt werden. 

Der zentrale Zellbaustein, über den sich das Hepatitis-C-Virus in Leberzellen einschleust, ist ein Proteinkomplex, der durch die Membran der Zelle hindurchreicht und zwischen dem Inneren der Zelle und ihrer Außenwelt vermittelt: CD81 ist sozusagen eine zelluläre Sicherheitstür mit Codeschloss. Dockt sich beispielsweise ein Virus auf der Zellaußenseite an CD81 an, schickt es damit ein Signal – ein molekulares Codewort – in das Zellinnere. Diese Information wird im Inneren der Zelle verarbeitet. Die Zelle verändert den Teil von CD81, der in das Innere der Zelle hineinragt, indem sie hier Moleküle an CD81 anhängt oder abnimmt. Darüber wird der Schließmechanismus der Sicherheitstür gesteuert. HCV kennt den richtigen Code für Leberzellen. Die Tür öffnet sich.

Gisa Gerold und ihrem Team aus dem Institut für Experimentelle Virologie des TWINCORE gelingt es nun mit ihrer neuen Methode, sozusagen Momentaufnahmen des gesamten CD81 Komplexes zu machen. „Wir können den Komplex mitsamt den Proteinen, die daran binden, isolieren und so vergleichen, welche Proteine mit und ohne Virus an CD81 aktiv sind“, erklärt die Wissenschaftlerin. „Das Besondere an der neue Methode ist, dass wir frei untersuchen können, was für molekulare Interaktionen es bei der Infektion gibt – wir müssen keine Annahmen treffen, welche Moleküle wir suchen müssen, sondern finden unvoreingenommen alle Proteine, die zu einem bestimmten Zeitpunkt mit CD81 interagieren.“ Auf diese Weise hat sie 26 Proteine gefunden, die beim Einschleusungsprozess von HCV in die Leberzelle mit CD81 in Wechselwirkung treten – sechs von ihnen unterstützen die HCV-Infektion. Eins von den sechs Molekülen spielt eine zentrale Rolle beim Eintritt des Virus in Leberzellen: das „serum response factor binding protein 1“, kurz SRFBP1. „Diese Methode werden wir zu einem Hochdurchsatzverfahren in Standardlaborformaten weiterentwickeln, so dass wir auch von anderen Viren, erfahren, wie sie mit der Zelle interagieren. Zu lernen, wie sich Viren Zugang zu Zellen verschaffen, ist essenziell, um Strategien gegen Virusinfektionen entwickeln zu können“, ist die Wissenschaftlerin überzeugt.

Die wichtige Frage: Wird es möglich sein, über die nun identifizierten, HCV-einschleusenden Moleküle ein neues Medikament gegen das Virus zu entwickeln? Das wird die künftige Forschung zeigen. Ein Wirkstoff, der verhindert, dass das Hepatitis-C-Virus Leberzellen neu infiziert, ist bei der Therapie der chronischen HCV -Infektion nicht nützlich. „Aber um zu verhindern, dass sich eine gesunde, frisch transplantierte Leber wieder schnell durch Viren aus dem Blutkreislauf des Patienten reinfiziert, wäre ein solcher Wirkstoff sehr wertvoll“, sagt Gisa Gerold.

BU: Menschliche Leberzelle mit dem neuen HCV-Wirtsfaktor SRFBP1 (grün). Das SRFBP1-Protein befindet sich im Zytoplasma und im Kern (blau) der Zelle. Rot: Zelluläres Zytoskelett.

Literatur:

Gerold G, Meissner F, Bruening J, Welsch K, Perin PM, Thomas F. Baumert, Vondran FW, Kaderali L, Marcotrigiano J, Khan AG, Mann M, Rice CM*, Pietschmann T*. (2015) Quantitative Proteomics Identifies Serum Response Factor Binding Protein 1 as a Host Factor for Hepatitis C Virus Entry. Cell Reports. 2015 Jul 22. pii: S2211-1247(15)00689-0. doi: 10.1016/j.celrep.2015.06.063.

Weblink:

http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2015.06.063

 

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