Mikrobielle Wirkstoffe

Die meisten medizinisch relevanten Antibiotika oder ihre Produktionsvorstufen werden von Mikroorganismen wie Bakterien und filamentösen Pilzen gebildet. Trotz intensiver weltweiter Suche nach alternativen Quellen für Antiinfektiva konnte kein anderes Konzept die erfolgreiche Strategie übertreffen, mikrobielle Wirkstoff-Prinzipien gegen Infektionskrankheiten einzusetzen. Die bedrohlich zunehmende Resistenzbildung der Krankheitserreger gegen bewährte Antibiotika und immer neue Infektionserkrankungen erfordern, wieder stärker nach besseren Wirkstoffen aus Mikroorganismen und Pilzen zu suchen.

Mikrobiologie

Isolierung von Myxobakterien

Myxobakterien- und andere gleitende Bakterien wie Chitinophagen, Cytophagen und Cyanobakterien werden am HZI seit mehr als 30 Jahren isoliert und hinsichtlich ihrer Fähigkeit bioaktive Sekundärstoffe zu produzieren untersucht. Die interne Stammsammlung umfasst mittlerweile mehr als 8.000 Isolate. Monatlich kommen neue, teilweise bisher unbekannte Arten, Gattungen oder sogar Familien hinzu.

Myxobakterien: Hohe Wahrschenlichkeit, neue Naturstoffe zu finden

Bei Myxobakterien, die sich keiner bekannten Gruppe zuordnen lassen, ist die Wahrscheinlichkeit, neue Naturstoffe zu finden, besonders hoch. Aber auch bei bereits intensiv untersuchten Gattungen, wie beispielsweise Myxococcus, werden noch neue Naturstoffe entdeckt. Ein Augenmerk der Biologie liegt deshalb auf der kontinuierlichen Isolierung von Myxobakterien aus neuen Bodenproben, die, immer unter Berücksichtigung der CBD (Convention on Biological Diversity), sowohl in Deutschland als auch international gesammelt werden.

Zwei Gruppen von Myxobakterien

Myxobakterien kann man hinsichtlich ihrer ernährungsphysiologischen Eigenschaften in zwei Gruppen einteilen: einerseits die Zelluloseverwerter wie Byssovorax undSorangium und andererseits alle anderen, welche durch das Ausscheiden bestimmter Exoenzyme in der Lage sind lebende Mikroorganismen zu lysieren und als Nahrungsquelle zu verwerten.

Die Fähigkeit der Myxobakterien, Zellulose bzw. lebende Mikroorganismen als Nahrungsquelle zu verwerten, nutzen wir für die Isolierung. Um die Zelluloseverwerter aus einer Bodenprobe „herauszulocken“ wird steriles Filterpapier auf Agarplatten platziert, mit etwas Bodenprobe bestückt und bei 30 °C inkubiert. Sind in der Probe Zellulose-verwertende Myxobakterien, schwärmen diese aus, zersetzen die Zellulose und bilden dort, wo keine Nährstoffe mehr vorhanden sind, Fruchtkörper.

Die Mikroorganismen-zersetzenden Myxobakteriendagegen schwärmen aus Bodenproben, welche an lebende Escherichia coli-Bakterien auf einer Agarplatte platziert werden. Auch hier bilden sich häufig auf den lysierten Futterbakterien Fruchtkörper. Die Fruchtkörper oder ein Stück vom Schwarmrand kann nun auf neue Agarplatten übertragen werden. Auf diesen schwärmen die Myxobakteriendann erneut aus. Sind störende Begleitkeime abgehängt, erhalten wir eine Reinkultur.

Interessanter Naturstoffproduzent oder nicht?

Diese Stämme, ebenso wie die Stämme der Stammsammlung, werden dann auf ihre Bioaktivität hin untersucht. Hierfür ziehen wir die Stämme in unterschiedlichen Nährmedien an, denen wir ein Adsorberharzfür die Bindung der Sekundärstoffe zugeben. Über die anschließende Extraktion dieses Harzes erhalten wir einen Rohextrakt, der dann an verschiedenen Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien, filamentösen Pilzen, Hefen und eukaryotischen Zelllinien getestet wird.

Wird eine neue Substanz als interessant und bearbeitungswürdig eingestuft, ist die Produktion oft nicht ausreichend – der Stamm muss „optimiert“ werden. Produziert ein Stamm zufriedenstellend, wird er, je nach Bedarf, in 10, 70 oder sogar 300 Liter Volumen fermentiert und die Substanz von den Chemikern isoliert.

Für die neue Substanz wird nun ein großes Wirkspektrum erfasst und die MIC-Werte (minimale Hemmkonzentration) ermittelt. Zusätzlich zu den bei uns vorhandenen Teststämmen (Bakterien, Pilze, eukaryotische Zellen) wird die Substanz an Projektpartner gegeben, welche über weitere Testsysteme verfügen, die oft nur unter hohen Sicherheitsauflagen durchgeführt werden dürfen - wie für Malaria und HIV.

Weist die neue Substanz eine gute Bioaktivität auf, stellt sich die Frage nach dem Wirkmechanismus. Informationen über den Wirkort können wiederum genutzt werden, um die Substanzen über gezielte Modifikation durch Derivatisierung mithilfe der Medizinischen Chemie in ihrer Wirkung und Selektivität weiter zu verbessern.

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