Systemorientierte Immunologie und Entzündungsforschung

Dass der Tod Leben retten kann, ist zwar eine Binsenweisheit, für komplexe Organismen steckt dahinter jedoch ein wichtiger Schutzmechanismus. Apoptose heißt das „Selbstmordprogramm“ mit dem verletzte, alte, mutierte oder gefährliche Zellen in Geweben ausgeschaltet werden. Aber dieses Selbstmordprogramm kann auch von Krankheitserregern missbraucht werden – oder es kann außer Kontrolle geraten. Lesen Sie, wie Wissenschaftler in einer gemeinsamen Forschergruppe des Instituts für Molekulare und Klinische Immunologie der Otto-von-Guericke Universität Magdeburg und des HZI den programmierten Zelltod verstehen und nutzen wollen.

Leitung

Unsere Forschung

Im Laufe der Evolution haben Organismen, die aus mehr als einer Zelle bestehen, verschiedene Mechanismen entwickelt, ihre eigenen Zellen gezielt abzutöten. Sie werden je nach Anlass und Zelltyp ausgelöst und sind fein auf Umwelteinflüsse abgestimmt.

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Arten des Zelltods

Ein solches „Selbstmordprogramm“ für Zellen ist die Apoptose. Sie ist zuständig für die Beseitigung von verletzten, alten, mutierten oder gefährlichen Zellen sowie für die Selbstregulation von Geweben.

Und sie spielt eine wichtige Rolle beim Wechselspiel zwischen Krankheitserregern und der Wirtszelle. Zum Beispiel lösen Immunzellen in infizierten Gewebszellen Apoptose aus, um eine weitere Vermehrung der Pathogene zu unterbinden – denn in toten Zellen können Viren sich nicht vermehren. Andererseits können bestimmte Viren und Bakterien die Apoptose der Wirtszelle aber auch unterbinden, um ihr Überleben in dieser zu sichern. 

Auch wenn die Steuerung der Apoptose im Organismus gestört ist, können Krankheiten entstehen. Ist die Apoptose beispielsweise gebremst, kann das im Immunsystem zum Zusammenbruch von Toleranzmechanismen und schließlich zu Autoimmunerkrankungen führen, bei denen sich das Immunsystem gegen den eigenen Organismus wendet. Um diese Mechanismen zu verstehen, entschlüsseln wir die Signalwege, die die Apoptose in den Zellen des Immunsystems regulieren.

Regulation der Apoptose

Da es für die Zelle um Leben und Tod geht, muss die Apoptose streng reguliert werden. Ein wichtiger Regulator der Apoptose ist das Protein c-FLIP. Mit Hilfe von Mausmodellen konnten wir zeigen, dass eine verstärkte Expression von c-FLIP zu einer besseren Immunantwort gegenüber bakteriellen Infektionen führt. Eine zu lang anhaltende Inhibition der Apoptose durch c-FLIP kann allerdings im Alter zu Autoimmunerkrankungen führen. Außerdem konnten wir nachweisen, dass c-FLIP essentiell für das Überleben von regulatorischen T-Zellen und damit für ein tolerantes Immunsystem ist. Deshalb suchen wir derzeit nach chemischen Substanzen, die die Aktivität von c-FLIP beeinflussen können.

Ein weiterer wichtiger Gegen-Regulator der Apoptose ist der Transkriptionsfaktor NF-kB, der auch Entzündungsprozesse fördern kann. In diesem Zusammenhang untersuchen wir die Regulation von NF-kB durch sogenannte atypische IkB Proteine (näheres siehe Projekte).

Andere Formen des Zelltodes

Neben der Apoptose, die eine geordnete Fragmentierung der Zelle darstellt, die in der Regel zu einer Phagozytose der Zellreste und einer damit verbundenen Unterdrückung der Immunreaktion einhergeht, gibt es nekrotische Zelltodformen, die durch einen schnellen Verlust der Zellintegrität charakterisiert sind. Durch das Austreten von Zellbestandteilen wird eine Immunreaktion ausgelöst. Eine gut untersuchte Form der programmierten Nekrose ist die Nekroptose, die durch RIP Kinasen vermittelt wird. Nekroptose und Apoptose können sich gegenseitig regulieren.

Darüber hinaus ist die Autophagie mit der Regulation von Zelltod in Verbindung gebracht worden. Autophagie ist ein kataboler Mechanismus, der vielfältige biologische Prozesse beeinflusst, wie etwa die Aktivität von Immunzellen, und auch als zell-autonomes Immunsystem fungieren kann. Auf molekularer Ebene wird die Autophagie durch sogenannte AuTophaGy-related (ATG) Proteine reguliert. Wir konnten zeigen, dass die Infektion mit Staphylococcus aureus Selektive Autophagie auslöst. S. aureus assoziiert intrazellulär mit Ubiquitin und wird über Autophagie-Rezeptoren, wie z.B. SQSTM1/p62 in Autophagosomen hinein rekrutiert. Jedoch entgeht S. aureus einer Degradation über die Autophagie, indem das Bakterium die p38 MAPK der Wirtszelle aktiviert, die autophagosomalen Membranen aufbricht und ins Zytosol entkommt. Wir sind davon überzeugt, dass dies ein wichtiger Mechanismus ist, mit Hilfe dessen S. aureus im Wirt persistieren kann. Das Wechselspiel zwischen Autophagie und S. aureus-Infektion werden wir in Zukunft genauer untersuchen.

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