Modellsysteme für Infektion und Immunität

In der Infektionsforschung haben Experimente mit Zellen – und in späteren Forschungsstadien mit Mäusen – einen besonderen Stellenwert. Nur an ihnen können Wissenschaftler Vorgänge im lebenden System erforschen. Dafür benötigen sie spezielle Modellsysteme, die genau auf die wissenschaftliche Fragestellung zugeschnitten sind: Zelllinien und Mäuse mit veränderten Genen für die Erforschung von Infektionskrankheiten.

Leitung

Unsere Forschung

Mit Hilfe von Werkzeugen der synthetischen Biologie entwickelt die Arbeitsgruppe MSYS Modellsysteme für spezifische Fragestellungen mit Schwerpunkt auf chronische Infektionen. Diese Entwicklungen umfassen zellbasierte Systeme (2D und komplexe 3D Systeme inkl. Organoide), die in vitro oder auch nach Transplantation im Mausmodell analysiert werden. Weiterhin werden transgene Mausmodelle mit kontrollierter Transgenexpression entwickelt. 

1. Immunantwort in tolerogenen Organen

Infektionen mit Leber-spezifischen Viren wie HBV und HCV werden oft erfolgreich von der körpereigenen Immunantwort bekämpft. Dennoch ist in vielen Patienten diese Immunantwort nicht effizient oder nicht ausreichend, um diese Infektionen komplett zu eliminieren. In der Folge führt dies zu chronischen Krankheiten. Die Ursache für die eingeschränkte Immunantwort ist bisher unbekannt. Mit Hilfe von Mausmodellen, in denen virale Antigene gewebespezifisch angeschaltet werden, untersuchen Forscher der Arbeitsgruppe MSYS die Immunreaktionen in tolerogenen Geweben wie Leber und Lunge. Das Ziel ist die Entwicklung von Strategien, um in diesen Geweben eine wirkungsvolle Immunantwort auszulösen und damit zur Therapie der chronischen Infektionen beizutragen.

2.  Neue (Zell)modelle für Herpesvirusinfektionen

Für viele Fragestellungen werden menschliche Zellen benötigt. Jedoch ist die Verfügbarkeit und Qualität dieser Zellen begrenzt. Daher entwickelt die Arbeitsgruppe MSYS Verfahren, um humane Zellen zu expandieren, ohne dass sie ihre zellspezifischen Eigenschaften verlieren.

Ein Beispiel für eine derartige Entwicklung ist die humane Endothelzelllinie huARLT. Diese Zelllinie weist alle relevanten Eigenschaften auf und darüber hinaus kann das Wachstum kontrolliert werden. Nach Transplantation dieser Zellen in immundefiziente Mäuse bilden diese Zellen funktionale Gefäße aus, die sich mit dem Gefäßsystem des Wirts verbinden. 

Mit Hilfe dieses (Zell)systems können wir die Infektion mit chronischen Herpesviren CMV und KSHV sowohl in vitro (2D und 3D Kultivierungssysteme) als auch im Mausmodell untersuchen. Darüber hinaus wurden diese Systeme für die Validierung von neuen Wirkstoffen weiterentwickelt. 

3. Kontrollierte (epi)genetische Veränderung 

Für die Entwicklung von aussagekräftigen Modellsystemen ist es erforderlich, Zellen oder Mäusen zusätzliche oder andere Eigenschaften zu verleihen. Dies kann durch genetische Veränderungen erreicht werden, bedarf aber meist auch des Eingriffs in die Epigenetik. Eine wichtige Methode ist das Einbringen von synthetischen Expressionskassetten in das Wirtsgenom. Aufgrund der Tatsache, dass die synthetischen Kassetten mit regulatorischen Elementen des Wirtsgenoms in Wechselwirkung treten, ist jedoch die Höhe, aber auch die Stabilität der Expression von der Natur des jeweiligen Integrationsortes entscheidend. 

Forscher der AG MSYS arbeiten daran, synthetische Kassetten so in das Zellgenom einzubringen, dass ihre Expression vorhersagbar ist. Dies beinhaltet auch die Entwicklung von Verfahren, die das epigenetische Silencing verhindern. Insbesondere werden Verfahren der synthetischen Biologie eingesetzt, um Signale aufzunehmen, diese zu wandeln und in therapeutische Outputs umzuleiten.  So hat z.B. ein aktuelles Projekt zum Ziel, Zellen so zu verändern, dass sie auf inflammatorische Signale hin kontrolliert antiinflammatorische Prozesse auslösen.

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