Infektionsgenetik

Welche Rolle spielen die Gene bei Infektionskrankheiten? Welche Rolle spielt die Umwelt? Lässt sich dieses komplexe Zusammenspiel aus Genen und Umwelteinflüssen am Computer simulieren? Fragen, die erst aufgekommen sind, weil die Wissenschaft inzwischen einen recht guten Überblick über Gene in Mensch, Tier und anderen Organismen hat. Antworten auf diese Fragen suchen unsere Forscher in der Infektionsgenetik. Sie untersuchen, welchen Einfluss die Gene des Wirts und verschiedene Varianten dieser Gene auf die Abwehr gegenüber einer Infektion mit dem Influenza A Virus haben.

Leitung

Unsere Forschung

Das Ziel unserer Forschungsarbeiten besteht darin, die Interaktion von Pathogen und Wirt im Verlauf einer Influenzavirusinfektion zu verstehen. Ziel dieser Studien ist es, neue Biomarker und neue Strategien für die Prävention und Therapie von Influenza-Infektionen zu entwickeln. Diese Fragestellungen bearbeiten wir in Tiermodellen (Maus) und mit Proben von Patienten, welche an Influenza erkrankt sind.

Lungenzellen

Die Wirtsantwort auf eine Infektion mit Influenza A Virus – Studien in Maus und Mensch

Influenza Infektionen und ihre Auswirkungen: Influenza A Virus (IAV) Infektionen stellen weltweit eines der größten Gesundheitsprobleme dar. In Deutschland sterben pro Jahr etwa 8.000 bis 20.000 Personen durch eine Influenzainfektion. Der wirtschaftliche Verlust, verursacht durch Ausfall von Arbeitskräften, wird auf etwa eine Milliarde Euro pro Jahr geschätzt. Derzeit werden zwei antivirale Medikamente verwendet, gegen die das Virus allerdings bereits Resistenzen entwickelt hat. Die Entwicklung neuer zusätzlicher Angriffspunkte für eine medikamentöse Prävention oder Therapie ist daher dringend erforderlich. Weiterhin gibt es derzeit keine verlässlichen Biomarker für die Diagnose einer viralen respiratorischen Infektion in Unterscheidung zu einer bakteriellen Infektion. Dies führt zu einem unnötigen Einsatz von Antibiotika, da diese nicht gegen virale Infektionen wirksam sind. Auch fehlt es an Biomarkern, die den Verlauf einer schwerwiegenden Infektion anzeigen oder vorhersagen könnten.

Ziel unserer Forschungsarbeiten: Das Hauptziel unserer Forschung besteht darin, die Interaktion von Pathogen und Wirt im Verlauf einer Infektion zu verstehen. Diese Fragestellung bearbeiten wir in Tiermodellen (Maus) und mit Proben von Patienten mit einem leichten oder schweren Krankheitsverlauf. Dieser kombinierte Ansatz, in Patienten und mit kontrollierten Versuchen im Tiermodell, erlaubt es uns, Gene und Proteine auf molekularer Ebene zu identifizieren, welche für eine erfolgreiche Abwehr der Infektion im Wirt verantwortlich sind. Zudem können wir auf diese Weise besser neue Biomarker identifizieren, die einen schweren Krankheitsverlauf anzeigen oder sogar vorhersagen.

Wir haben für diese Untersuchungen komplexe Mausmodelle (Linien mit sehr großer genetischer Diversität, Mutanten in definierten Genen, verschiedene Virusstämme und Isolate) etabliert.

Patientenstudien: In Kooperation mit klinischen Partnern in Deutschland, den USA und Australien haben wir eine große Kollektion von Blutproben gesammelt. In diesen Proben haben wir bereits einen Biomarker identifiziert, der influenza-infizierte Personen von nicht-infizierten sowie von bakteriell infizierten Personen unterscheidet. Hierbei handelt es sich um die erhöhte Expression eines Interferon-induzierten Gens (IFI27) im Blut. Wir sind derzeit dabei, unsere Kollektion von Patientenproben zu vergrößern, um in den kommenden Jahren weitere Marker identifizieren zu können. Dabei werden wir uns auf solche Marker konzentrieren, die Patienten mit einem schweren Verlauf (Aufenthalt in Intensivstationen welcher eine künstliche Beatmung erfordert) von Patienten mit einem moderaten Krankheitsverlauf unterscheiden.

Untersuchungen im Tiermodell: In unseren Mausmodellen konnten wir eine Vielzahl von Genen und Bereichen im Genom identifizieren, die für eine erfolgreiche Abwehr gegenüber IAV-Infektionen wichtig sind. Mutationen in diesen Genen oder Varianten in bestimmten Genomabschnitten führen zu einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber IAV-Infektionen. Zudem konnten wir beobachten, dass eine Mutation in einem bestimmten Gen, Tmprss2, zu einer stark erhöhten Resistenz gegenüber einer IAV-Infektion führt. Mäuse mit einer Mutation in diesem Gen sind völlig resistent gegenüber Infektionen mit H1 und H2 Viren.

Testung neuer anti-viraler Therapien: In unseren Tiermodellen testen wir mögliche neue anti-virale Wirkstoffe. Hierzu gehören defekte Viruspartikel, von denen gezeigt wurde, dass sie eine Vermehrung der normalen Viruspartikel blockieren können. Zudem testen wir sogenannte ‘specialized pro-resolving mediators‘ (SPM). Das sind Wirkstoffe, die in einem infizierten Organismus produziert werden, um eine schnelle Reparatur von Geweben zu initiieren, die durch die Virusvermehrung und Immunantwort zerstört wurden.

FluResearchNet

This project is funded by the German Ministry of Education and Research (BMBF).

Co-Coordinator: Prof. Dr. Klaus Schughart

FluResearchNet is a German network studying the zoonotic potential and virulence influenza virus. In our laboratory, we determine the genetic factors in mammalian species that influence host susceptibility to influenza A infections. The LD50, general patho-physiology, lung pathology, virus dissemination, and various aspects of the host immune response is being investigated in mice after infection with two mouse-adapted influenza A/H1N1 subtypes. Different inbred mouse strains as well as recombinant inbred strains of mice will be used to identify Mendelian and quantitative genetic traits of host susceptibility. These studies will provide new targets for prevention and therapy of influenza infections in humans and life stock.

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SYSGENET

SYSGENET is funded through the COST framework (http://www.cost.eu/about_cost).

Coordinator: Prof. Dr. Klaus Schughart

SYSGENET, a network of scientists, will contribute to the discovery of gene networks that are involved in the development of complex genetic diseases in human. Mouse genetic reference populations (GRPs) are being used as model systems to investigate the biological mechanisms and gene regulatory networks involved in infectious diseases, behavioural abnormalities, metabolic diseases, regeneration, and others.

The network is in the process to establish an infrastructure to provide the EU research community with access to existing and future GRP resources. In this way, SYSGENET will create a basis for the European research community to make major scientific contributions in the field of complex genetics, systems biology and development of sophisticated experimental model systems for the better understanding and treatment of human diseases. SYSGENET will also reach out to similar activities in the United States and Australia.

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Infrafrontier – preparatory phase

This project is funded by of the 7th Framework Programme of the European Commission.

Work Package 5 - Draft Engineering Specifications coordinator: Prof. Dr. Klaus Schughart

Infrafrontier is an Integrated Project of the 7th Framework Programme of the European Commission.

The major bottlenecks identified by the user community will be proper characterization (Mouse Clinics), archiving and dissemination of mouse disease models to the research laboratories. The current capacities, governance structures and funding strategies of existing infrastructures will not be able to serve the upcoming urgent needs. Thus it is imperative to organize and establish now an efficient distributed infrastructure for the phenotyping, archiving and dissemination of mouse models on a well-concerted, large-scale and pan-European level. The objectives of our work package are to develop detailed specifications for designing and building or upgrading of mouse holding and breeding facilities, archiving and distribution facilities and mouse phenotyping facilities.

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Infrafrontier – Infection challenge - Secondary phenotyping of mouse mutant lines

This project is funded by the German Ministry of Education and Research (BMBF).

Coordinator: Prof. Dr. Klaus Schughart

This project is performed in the context of Infrafrontier, a large European infrastructure, to perform systematic functional studies of genes using mouse knock-out models. In collaboration with the German Mouse Clinic at the HMGU in Munich, we will investigate a larger number of mouse knock-out mutants for their susceptibility to infections. Both bacterial and viral pathogens will be used. Close interactions will be maintained with international consortia for large scale phenotyping, especially the IMPC (International Mouse Phenotyping Consortium). In our laboratory about 5 – 10 mouse lines will be studied per year.

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HRJRG – Host genetic susceptibility to Mycobacterium tuberculosis

This project is funded by the Presidential Fund of the Helmholtz-Association.

Coordinator: Prof. Dr. Klaus Schughart

In the context of the Helmholtz-Russian Joint Research Group (HRJRG), we work together with the laboratory of Alexander Apt at the Tuberculosis Centre in Moscow on the genetic susceptibility to Mycobacterium tuberculosis infections in the mouse model. The gene expression changes in susceptible and resistant mouse strains after infection with M. tuberculosis in the lung will be studied in our laboratory, the genetics of inbred and congenic resistant and susceptible mouse strains will be analyzed by the laboratory in Moscow.

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German-Egyptian Research Project

Mutation detection and molecular genetic diagnosis of the Egyptian H1N1 and H5N1 viral strains

This project is funded by the German Ministry of Education and Research (BMBF).

Coordinator: Prof. Dr. Klaus Schughart

In this joint German-Egyptian research project, influenza isolates of various subtypes and sources from Egypt will be characterized molecularly and phenoytpically. The determination of viral sequences and the analysis of their virulence in cell culture systems will be studied by the Egyptian partner. The investigations on the virulence in established mouse infection models will be performed by the German partner.

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