Bioinformatik der Infektionsforschung

Die Gruppe konzentriert sich in ihrer Forschung auf die Daten-getriebene Analyse von biologischen Fragestellungen aus der Infektionsforschung sowie auf die Entwicklung von neuen Methoden für die Analyse von großen biologischen Datensätzen.

Krebsgenomik

Krebs bezeichnet eine Klasse von Krankheiten, deren wesentlichstes Merkmal die unkontrollierte Zellteilung innerhalb eines Organs oder Gewebes ist. Krebs cerursacht daher das Wachstum von Tumoren, die sich schlimmstenfalls in Form von Metastasen in andere Gewebe ausbreiten. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation ist Krebs mittlerweile die führende Todesursache weltweit. Neben genetischen Komponenten steht die Erkrankung auch mit externen Faktoren wie Tabakkonsum, Fettleibigkeit, Strahlenbelastung und Stress in Verbindung.

Die unkontrollierte Teilbarkeit von Krebszellen basiert auf zwei Mechanismen: Tumorsuppressorgene, die für den planmäßigen Zelltod bei fehlerhaftem Zellwachstum verantwortlich sind, sind in Krebszellen oftmals fehlerbehaftet oder deaktiviert. Onkogene, die das Zellwachstum fördern, sind analog dazu übermäßig aktiv.

Eine erfolgreiche Behandlung ist wesentlich von einer frühen und exakten Diagnose abhängig, weshalb verbesserten Methoden zur Bewertung des Krebsrisikos eine entscheidende Bedeutung zukommt. Dafür ist ein besseres Verständnis der einzelnen Krebstypen, ihrer Subtypen, der betroffenen Gewebe und Zelltypen, sowie der zu Grunde liegenden Mechanismen der Regulation von Tumorsuppressor- und Onkogenen essentiell. Durch den Einsatz von Sequenziertechnologien wird nun eine zunehmend personalisierte Diagnose und Therapie möglich.

In der Abteilung arbeiten wir an neuen Verfahren zur Detektion von genetischen und epigenetischen Markern für verschiedene Krebsarten, mit dem Ziel einer genaueren Diagnostik, aber auch an der Identifizierung von entscheidenden Faktoren und Differenzierungsmechanismen, die als mögliche therapeutische Ziele in Frage kommen.

MiRNA-Detektion und differentielle Analyse

MicroRNAs (miRNAs) sind ca. 22 Nukleotide lange, nichtkodierende Ribonukleinsäuren, welche eine Vielzahl von Genen regulieren. Die Forschung der letzten Jahre hat gezeigt, dass miRNAs eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und Entwicklung von Tumoren spielen [1].

Ebenso gibt es deutliche Hinweise darauf, dass miRNA-Expressionsprofile zur Klassifikation und Bewertung von verschiedenen menschlichen Krebsarten genutzt werden können. Im Rahmen des ICGC-MML Projektes, in welchem eine große Kohorte Patienten mit Non-Hodgkin Lymphomen sequenziert wurde, suchen wir nach bekannten und bisher unbekannten miRNAs, die eine Unterscheidung zwischen den NHL-Subtypen Burkitt’s Lymphom, diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom und follikularem Lymphom ermöglichen. Auch deren Verknüpfung mit dem Expressions-Profil kodierender Gene spielt in diesem Projekt eine große Rolle, um die Regulationsmechanismen der miRNAs besser zu verstehen.

Posttranskriptionelle Regulation

Neben miRNAs gibt es auch weitere posttranskriptionelle Regulatoren, z.B. RNA-bindende Proteine, deren Analyse oftmals speziellere Methoden erfordern. Seit kurzer Zeit stehen sogenannte cross-linking and immunoprecipitation (CLIP) Experimente zur Verfügung, mit Hilfe derer das genomweite regulatorische Netzwerk von RBPs untersucht werden kann. Dabei haben wir uns auf die Analyse von PAR-CLIP Experimenten fokusiert [3].

Mit Hilfe neuer Analysen die in unserer Abteilung entwickelt wurden ist eine Datenintegration der PAR-CLIP Ergebnisse mit üblichen RNA-Seq Daten möglich, um eine Verknüpfung von RBPs und deren regulatorischen Ziele auf unterschiedlichen Ebenen wie Expressions-Kontrolle oder alternativem Splicing zu ermöglichen. Diese haben bereits Anwendung in einer Studie zur Identifizierung von posttranskriptionellen Regulationen, die spezifisch für Burkitt’s Lymphome sind, gefunden.

Erstellung eines Stammbaums von hematologischen Zellen – von der Stammzelle zur ausdifferenzierten Zelle

Fehler in der Hämatopoese (Blutbildung) können drastische Krankheiten auslösen, u.a. diverse Leukämien. Die Hämatopoese ist deshalb eines der am besten erforschten Ausdifferenzierungssysteme beim Menschen. Allerdings konnte diese Zelldifferenzierung bisher nur unter den künstlichen Bedingungen von Engraftments oder in vitro Zellkulturen untersucht werden und so lediglich das Ausdifferenzierungspotential verschiedener Stamm- und Vorgängerzellen bestimmen.

Wir wenden die junge Methodik der Einzelzell-Sequenzierung auf verschiedene, ausdifferenzierte hämatopoetische Zelltypen einzelner Patienten an, um ein detaillierteres Verständnis der Hämatopoese in vivo und der Entstehung entsprechender Krankheiten zu erhalten und Ansatzpunkte für deren Diagnostik und Behandlung zu liefern. Ein optimiertes Verfahren zur verbesserten Identifizierung von Polymorphisen in Einzel-Zell Seqeunzierungs-Daten soll dabei das Anwendungsspektrum dieser Technologie erweitern [3]. Aus den derart gewonnenen, verlässlichen Profilen somatischer Mutationen in den einzelnen Zellen wird dann ein Stammbaum der verschiedenen Zelltypen rekonstruiert, um damit ihre Ausdifferenzierung in vivo nachzuvollziehen. 

Mitarbeiter

  • Andreas Klötgen
  • David Lähnemann

Ehemalige Mitarbeiter

  • Christina Kratsch
  • Linda Klesper
  • Philipp Münch

Kollaborationen

  • Arndt Borkhardt, Jessica Höll, Ute Fischer, Marc Remke, Kinderklinik für Onkoligie, Hämatologie und Immunologie, Heinrich-Heine Universität, Düsseldorf
  • Heiner Schaal, Institut für Virologie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
  • Michael-Ruth Schweiger, Christina Röhr und Stefan Börno, Cancer-Genomics-Gruppe, Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik, Berlin 

Referenzen

  1. G.A. Calin, C.M. Croce. Micro RNA signatures in human cancers Nature Reviews Cancer, 2006
  2. A. Kloetgen, A. Borkhardt, JI. Hoell, AC. McHardy. Biochemical and bioinformatic methods for elucidating the role of RNA–protein interactions in posttranscriptional regulation. Brief Funct Genomics. 2015 Mar;14(2):102-14.
  3. Laehnemann D, Borkhardt A, McHardy AC. Denoising DNA deep sequencing data-high-throughput sequencing errors and their correction. Brief Bioinform. 2015 May 29. pii: bbv029.

Weitere Ergebnisse finden Sie auf der englischen Seite.

Leitung

  • Prof. Dr. Alice McHardy

    Alice Mc Hardy

    Leiterin der Abteilung Bioinformatik der Infektionsforschung

    0531 391-55271

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