Bioinformatik der Infektionsforschung

Die Gruppe konzentriert sich in ihrer Forschung auf die Daten-getriebene Analyse von biologischen Fragestellungen aus der Infektionsforschung sowie auf die Entwicklung von neuen Methoden für die Analyse von großen biologischen Datensätzen.

Evolution von Grippeviren

Nach aktuellen Schätzungen verursachen endemische Influenza Viren jährlich ca. bis zu 500,000 Tote, insbesondere bei jungen Kindern und älteren Menschen [1]. In der menschlichen Bevölkerung zirkulieren drei unterschiedliche virale Typen (A, B und C). Während die Typen B und C nur langsam evolvieren und nur einen kleinen Teil der Infektionen verursachen, umgehen Typ A Viren, durch schnelle Evolution, den zuvor durch andere Influenza-Infektionen oder Impfungen erlangten Immunschutz des Wirts und verursachen dadurch regelmäßig große Epidemien.

Der Virus besitzt ein RNA Genom aus acht Segmenten und gehört zu der Familie der Orthomyxoviridae. Die antigenischen Eigenschaften eines speziellen Virus werden durch die Oberflächenglykoproteine, Hämagglutinin (HA) und Neuraminidase (NA), bestimmt. Diese beiden Proteine stehen unter ständiger Selektion und mutieren andauernd weiter, was zu einem reduzierten Immunschutz in zuvor infizierten oder geimpften Menschen führt. Dieser Prozess wird antigenischer Drift genannt.

Größere Veränderungen der Antigenizität können auch durch die Aufnahme von HA oder NA Genen aus Vogel- oder Schweingrippe erlangt werden. Diesen Prozess bezeichnet man als Segment Reassortment [2]. In diesem Fall infizieren zwei unterschiedliche Viren dieselbe Zelle und produzieren  hierbei einen von Ihnen abstammenden, neuen Virus, der eine Permutation der ursprünglichen Segmente besitzt.

Computerbasierte Impfstoffoptimierung

Ein Immunschutz vor einer erneuten Grippeinfektion kann entweder durch vorherige Infektionen oder eine Impfung erhalten werden. Dieser ist jedoch bedingt durch die schnelle Veränderung des Virus, nicht permanent [1, 3]. Demzufolge wird die Zusammensetzung des Grippeimpfungstoffes, den Ratschlägen der Welt Gesundheits Organisation (WHO) folgend, jährlich erneuert. Obwohl ein passender Treffer zum dominierenden zirkulierenden Stamm in der Mehrzahl der Fälle erzielt wird, besteht immer noch Raum für Verbesserungen.

Wir haben verschiedene ein rechnergestütztes Verfahren entwickelt, um die genetische und antigenische Evolution des Virus zu kartieren [4], Stellen auf der Struktur der viralen Proteine, die sich unter Selektionsdruck befinden, zu identifizieren [5] und die Vorhersage von geeigneten Impfstämmen zu verbessern [6]. Unsere rechnergestützte Entscheidungsprozedur [6] erlaubt eine quantitative Interpretation der wachsenden Menge an Daten und könnte helfen die Impfung gegen den aktuell dominierenden Stamm der saisonalen Influenza Epidemie und die Empfehlung der WHO zu verbessern.

Detektion und Charakterisierung von Reassortments

Da das Influenzagenom aus mehreren Segmenten besteht (ähnlich wie die Chromosomen beim Menschen), ist ein Austausch (Reassortment) von Genomsegmenten zwischen gleichzeitig -zirkulierenden Viren möglich, was zu antigenischen und genetischen Veränderungen führen kann. Solche Veränderungen können einen Fitnessvorteil gegenüber dem vorher dominanten Virenstamm z.b. bewirken, Ähnlich wie bei dem lateralen Gentransfer in Bakterien und Archaeen, führen  Reassortments zu einer unterschiedlichen evolutionären Geschichte für die Genregionen auf den verschiedenen Genomsegmenten. Aufgrund dessen werden beide Ereignisse auch Reticulations Events genannt [7].

Wir entwickeln rechnergestützte Verfahren zur Detektion von Reassortments und um evolutionäre Netzwerke zu identifizieren, die die reticulate Evolution von Influenza A Viren darstellen. Die Identifizierung solcher Ereignisse und entsprechenden genetischen Veränderungen, die dem betreffenden Virus einen möglichen Selektionsvorteil verschafft haben, könnte zum besseren Verständnis von genetischen Determinanten für Pathogenität, Mensch-zu-Mensch-Transmission und der antigenischen Eigenschaften von Influenza A Viren führen. 

Referenzen

  1. A.C. McHardy, B. Adams
    The role of genomics in tracking the evolution of influenza A virus
    PLoS Pathogens 2009, 5(10): e1000566
  2. Medina, R.a. and A. García-Sastre
    Influenza A viruses: new research developments
    Nature Reviews Microbiology
    2011, 9(8): p. 590-603
  3. B. Adams, A.C. McHardy, C. Lundegaard, T. Lengauer
    Viral Bioinformatics

    in Modern Genome Annotation, D. Frishman, A. Valencia (Editors) Springer Verlag, 2009:  429-452
  4. L. Steinbrück, A.C. McHardy
    Inference of Genotype-Phenotype Relationships in the Antigenic Evolution of Human Influenza A (H3N2) Viruses
    PLoS Comput Biol 2012, 8(4): e1002492
  5. C. Tusche, L. Steinbrück, A.C. McHardy
    Detecting patches of protein sites of influenza A viruses under positive selection
    Mol Biol Evol 2012, 29(8): 2063-2071
  6. L. Steinbrück, T.R. Klingen, A.C. McHardy
    Computational prediction of vaccine strains for human influenza A(H3N2) viruses
    J Virol 2014, 88(20): 12123-32
  7. Baroni, M., C. Semple, and M. Steel
    A Framework for Representing Reticulate Evolution
    Annals of Combinatorics
    2005, 8(4): p. 391-408.

Mitarbeiter

  • Thorsten Klingen
  • Susanne Reimering
  • Kyra Mooren
  • Jens Loers

Kollaboratoren

  • Gülsah Gabriel, Heinrich Pette Institute, Leibniz Institute for Experimental Virology, Hamburg
  • Eddie Holmes, School of Biological Sciences, University of Sydney, Australia
  • Dirk Hoeper and Michael Beer, Institute of Diagnostic Virology, Friedrich-Loeffler-Institut, Greifswald - Insel Riems, Germany
  • Juergen and Olga Stech, Institute of Molecular Biology, Friedrich-Loeffler-Institut, Greifswald - Insel Riems, Germany 

Weitere Ergebnisse finden Sie auf der englischen Seite.

 

 

Leitung

  • Prof. Dr. Alice McHardy

    Alice Mc Hardy

    Leiterin der Abteilung Bioinformatik der Infektionsforschung

    0531 391-55271

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