Angeborene Immunität und Virale Evasion

Greift uns ein Virus an, registriert unser Immunsystem diesen Angriff und startet eine ganze Kaskade von Reaktionen. Botenstoffe veranlassen die Ausschüttung von zellulären Proteinen, durch die unsere Zellen die Ausbreitung der Viren unterbinden – so genannten antiviralen Faktoren. Einige Viren haben jedoch sehr effektive Strategien gegen diese antiviralen Faktoren entwickelt, so dass der Selbstschutzmechanismus der Zelle nicht ausreicht, um sich letztlich gegen die Infektion zu wehren. Gesucht: neue antivirale Faktoren, die auch solche Viren – zu denen auch HIV gehört  - abwehren können.

Charakterisierung des sekretorischen Glykoproteins 90K/LGALS3BP als antiviraler Restriktionsfaktor

DFG Sonderforschungsbereich 900 Chronische Infektionen: "Mikrobielle Persistenz und ihre Kontrolle"

Nach zellvermittelter Erkennung von virustypischen Mustern in infizierten Zellen gebildet, werden Interferone sezerniert, binden den Interferon-Rezeptor auf benachbarten Zellen und warnen diese vor einer bevorstehenden Virusinvasion. Diese Bindung induziert über einen spezifischen Signalweg die Synthese mehrerer Interferon-stimulierbarer Gene, den sogenannten ISGs („interferon-stimulated genes“). Unter den ISGs befinden sich viele antivirale Gene, welche unter anderem APOBEC3G, eine Deaminase, die das virale Genom hypermutiert oder Tetherin, welches die Abknospung infektiöser Viren verhindert, exprimieren. Ein weiteres ISG ist lgals3bp, welches für das Glykoprotein 90K kodiert. Unsere Vorarbeiten haben gezeigt, dass 90K antivirale Eigenschaften besitzt. Genauer gesagt, reduziert 90K die Infektiösität neu gebildeter HI-Viren, indem es die virale Inkorporation der HIV-Hüllproteine verhindert (Lodermeyer et al., Retrovirology 2013). Nun studiert unsere Gruppe den genauen Wirkmechanismus. Ausgehend von Trunkationsmutanten des 90K-Proteins wird untersucht, welche Proteinregionen von 90K essentiell und ausreichend für seine antivirale Funktion sind. Gleichzeitig machen wir uns 90K-Proteine humanverwandter Spezies zunutze, die teilweise einen hohen Grad an Sequenzhomologie mit dem humanen Ortholog, jedoch keinen antiviralen Effekt aufweisen. Diese „natürlichen“ Varianten von 90K sind wertvolle Werkzeuge auf der Suche nach dem Wirkmechanismus und beleuchten außerdem den Grad der evolutionären Konservierung der antiviralen Funktionen von 90K. Weiterhin testen wir, ob 90K auch gegen andere umhüllte Viren wirkt. Langfristiges Ziel ist es, einen neuen Angriffspunkt für eine anti-HIV-Therapie zu identifizieren.

Ein neuartiger Ansatz zur Eradikation von HIV

Gilead Infektiologie Programm 2016 (Kooperation mit Prof. Georg Behrens, MHH)

Latent infizierte Zellen produzieren keine viralen Produkte und sind für das Immunsystem unsichtbar. Eine „shock and kill“ Strategie, die zunächst die Transkription integrierter HIV-1-Genome induziert und anschließend die aktivierten Zellen abtötet ist eine mögliche Option, um das HIV-1 Reservoir zu reduzieren oder sogar zu eradizieren. Während die Reaktivierung von HIV-1 aus dem Reservoir (shock) meist auf pharmakologischem Weg verfolgt wird, wird die Eliminierung der befallenen Zellen (kill) über immunologische Prozesse als der Weg der Wahl angesehen. Wir  hingegen steuern Komponenten der in virusinfizierten überlebensnotwendigen Prozesse der Autophagie als neue therapeutische Ziele für den Eliminierungsschritt an. Unser Projekt ist damit eine Alternative zu den vorwiegend eingesetzten immunbasierten Therapieansätzen. Es hat das Potential, neue zelluläre Stoffwechselwege für die effiziente Reduktion des HIV Reservoirs zu identifizieren. Ein wichtiger translationaler Aspekt ist zudem, dass wir uns auf verfügbare und bereits lizensierte Wirkstoffe fokussieren, um – bei präklinisch vielversprechenden Ergebnissen - die Evaluierung für klinische Erprobungen zu beschleunigen.

Charakterisierung des cGAS-vermittelten DNA-Sensing Signalwegs in HIV-infizierten T-Zellen

DFG Schwerpunktprogramm 1923, "Innate Sensing and Restriction of Retroviruses"

Im Zuge einer HIV-1-Infektion von T-Zellen kann der zytosolische DNA-Sensor cGAS virale DNA erspüren. In Kokulturen mit Makrophagen erlauben HIV-1 Env-vermittelte Membranfusions-Poren den horizontalen Transfer des cGAS-Produkts und zyklischen Dinukleotids cGAMP von T-Zellen zu Makrophagen, wo es  eine STING-abhängige Expression antiviraler Botenstoffe und Effektormoleküle aktiviert (Xu und Ducroux et al., Cell Host & Microbe 2016). In Monokulturen von Makrophagen und T-Zellen jedoch antagonisiert HIV-1 die Aktivierung dieses zellulären Verteidigungsmechanismus . Während die zugrundeliegenden Mechanismen in Makrophagen recht gut aufgeklärt sind, ist unser Wissen um die fehlende antivirale Antwort in HIV-1-infizierten T-Zellen gering. In diesem Projekt untersuchen wir die Effektivität des cGAS-vermittelten DNA-Sensing-Signalwegs in primären, HIV-1-infizierten T-Zellen und ergründen das Fehlen der Induktion einer wirkungsvollen Immunantwort in diesem Zelltyp. 

Leitung

  • Prof. Dr. Christine Goffinet

    Christine Goffinet

    Leiterin der Arbeitsgruppe

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