Bioinformatik der Infektionsforschung

Die Abteilung “Bioinformatik der Infektionsforschung” erforscht mit computergestützten Techniken das menschliche Mikrobiom, virale und bakterielle Pathogene sowie menschliche Zelllinien anhand von großen biologischen und epidemiologischen Datensätzen. Durch die Analyse von Metaom-, Populationsgenom- und Einzelzellgenomdaten erzeugen wir experimentell überprüfbare Hypothesen,  wie z.b. welche Veränderungen an Proteinen oder welche Gene assoziiert sind mit dem Auftreten einer Krankheit, von Antibiotikaresistenzen oder dem Ausweichen des Immunschutzes durch Pathogene. Wir arbeiten mit experimentellen Kollaborationspartnern zusammen, um unsere Erkenntnisse zu verifizieren und deren Translation in die medizinische Diagnostik und Behandlung zu fördern. Um die Forschungsziele zu erreichen, entwickelt die Abteilung auch neue Algorithmen und Bioinformatik-Software.

Leitung

(Epi)Genomik des Wirts

Hochdurchsatz Technologien wie Mirkoarray-Chips oder Next-Generation Sequenzierung haben eine neue Grundlage für sogenannte Genomweite Assoziationsstudien in großen Patienten-Kohorten erschaffen. Diese haben unerwartet tiefe Einblicke in die Genomik, Transkriptomik und viele weitere Epigenetische Ursachen von Krankheiten erbracht.

Die transkriptionelle Regulation in einer Zelle ist ein vielschichtiger Prozess der nicht nur Transkriptions-Faktoren, sondern auch Histon-Modifikationen nukleäre Organisation und die Aktivität von cis-regulatorischen Elementen, umfasst. In unserer Arbeitsgruppe studieren wir die Interaktionen solcher Faktoren in Bezug auf Transkription in der immuanologischen Entwicklung und in Infektionskrankheiten 1. Dazu haben wir kürzlich Hi-C Daten (3D Chromatin Informationen) mit ChIP-Seq von Histon-Modifikationen und Chromatin-Regulatoren integriert, um die Zusammensetzung der Chromatin-Struktur in Leukämie zu bestimmen und weiterhin wie Therapien dieses komplexe Netzwerk beeinflussen 2. Dafür entwickeln wir neuartige computergestützte Analyse-Methoden, insbesondere aber auch um mit Daten neuer Technologien wie HiChIP Erkentnisse gewinnen zu können; diese haben uns erlaubt die Rolle von Klf4 in zellulärer Reprogrammierung zu verstehen 3.

Die Komplexität von Protein-Expression endet allerdings nicht bei der Regulation von Transkription. Posttranskriptionelle Modifikation und Regulierung umfasst dabei die Kontrolle der Stabilität von mRNAs oder der Translations-Rate einzelner mRNAs, und kann durch verschieden Techniken studiert werden 4. In unserer Arbeitsgruppe studieren wir die Effekte von RNA-bindenden Proteinen (RBPs) und projizieren miRNA Expression und Bindung im AGO2-Komplex auf mRNA Expression 5 mit der Hilfe von PAR-CLIP. Wir studieren ebenfalls die Effekte von RBPs auf mRNA Bindung und Einfluss auf deren Stabilität, und wie diese nachfolgend zelluläre Prozesse in Krankheiten beeinflussen 6. Dazu werden, wir in fast jedem bioinformatischen Forschungsfeld, kontinuierlich neue Methode benötigt und entwickelt, und dazu entwerfen und implementieren wir integrative Pipelines für verschiedenste Zwecke.

Unsere Forschung

  • Wie können Chromatin-Regulator, Histon-Modifikationen und die Chromatin Organisation die komplexe Transkription in Immun-Zellen steuern? Können diese Merkmale eine Prädisposition für Infektions-Krankheiten beinhalten?
  • Integration von RBP Informationen mit RNA-Seq oder miRNA-Seq um den direkten Einfluss von einzelnen RBPs auf die posttranskriptionelle Regulation zu erhalten
  • Wie können Maschinelles Lernen oder Deep Learning integrative Prozesse von Genom- und Transkriptom-Daten unterstützen? Dazu entwickeln wir computergestützte Methoden um mit neuen oder eigens erzeugten Sequenzier-Daten umzugehen, um diese komplexen Daten aus verschiedenen Quellen zu integrieren, und um damit letztlich eine gesamte Übersicht von (post)transkriptioneller Gen-Regulation zu erhalten.

Ausgewählte Publikationen

  1. ​​​​​​A. Kloetgen, P. Thandapani et al., 3D Chromosomal Landscapes in Hematopoiesis and Immunity. Trends Immunol. 2019 40: 809
  2. A. Kloetgen, P. Thandapani, P. Ntziachristos et al., Three-dimensional chromatin landscapes in T cell acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet. 2020 52: 388
  3. D. C. Di Giammartino, A. Kloetgen, A. Polyzos A et al., KLF4 is involved in the organization and regulation of pluripotency-associated three-dimensional enhancer networks. Nat Cell Biol. 2019 21: 1179
  4. A. Kloetgen et al., Biochemical and bioinformatic methods for elucidating the role of RNA-protein interactions in posttranscriptional regulation. Brief Funct Genomics. 2015 14 :102
  5. K. Hezaveh, A. Kloetgen, S. H. Bernhart et al., Alterations of microRNA and microRNA-regulated messenger RNA expression in germinal center B-cell lymphomas determined by integrative sequencing analysis. Haematologica. 2016 101: 1380
  6. S.  Duggimpudi, A. Kloetgen, S. K. Maney et al., Transcriptome-wide analysis uncovers the targets of the RNA-binding protein MSI2 and effects of MSI2's RNA-binding activity on IL-6 signaling. J Biol Chem. 2018 293: 15359
  7. A. Kloetgen et al., The PARA-suite: PAR-CLIP specific sequence read simulation and processing. PeerJ. 2016 4:e2619

Mitarbeiter

  • Dr. Andreas Kloetgen

Kollaborationspartner

  • Abel Viejo-Borbolla, MHH, Hannover, Deutschland
  • Effie Apostolou, Weill Cornell Medicine, New York, USA
  • Ari Melnick, Weill Cornell Medicine, New York, USA
  • Tracy McGaha, Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, Kanada
  • Iannis Aifantis, NYU Langone Health, New York, USA
     

Video

  • Kann man die nächste Grippe-Epidemie vorhersagen?

    Es antwortet Dr. Andreas Bremges, stellv. Abteilungsleiter Bioinformatik der Infektionsforschung am HZI in Braunschweig.

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