SFB 587: Teilprojekt B12

Untersuchungen zur Immunregulation bei akuter und chronischer CD4+ T-Zell-vermittelter Erkrankung der Lunge

Im Rahmen dieses Forschungsprojektes sollen neue Erkenntnisse zu den grundlegenden Mechanismen T-Zell-vermittelter Immunität und peripherer Toleranzinduktion bei Erkrankungen der Lunge gewonnen werden. Hierbei sollen im transgenen Mausmodell die autoreaktiven T-Zellen, die Antigen-exprimierenden  Typ II Epithelzellen und die pulmonalen Dendritischen Zellen näher charakterisiert werden. Zudem soll die Aufrechterhaltung und der Verlust von immunologischer Toleranz in der Lunge bei Infektionen untersucht werden.

 

Die mukosalen Oberflächen des Respirationstraktes stellen dünne und - aufgrund ihrer physiologischen Funktion des Gasaustausches - äußerst durchlässige Barrieren zwischen Körperinnerem und der Umgebung dar. Diese exponierte Lage bedingt, dass immunologische Reaktionen in der Mukosa einer hochsensiblen Regulation unterliegen, um angemessen auf inhalierte, harmlose, antigene Partikeln einerseits und gefährliche Pathogene andererseits reagieren zu können. Störungen in dieser sensiblen immunologischen Balance können zu schädlichen Immunreaktionen und zu Erkrankung führen.

Die zentrale Bedeutung von T-Lymphozyten bei Immunreaktionen der Lunge wird zunehmend erkannt, und es ist inzwischen akzeptiert, dass T-Zellen bei der Pathogenese verschiedener Lungenerkrankungen eine wichtige Rolle spielen. Obwohl die Bedeutung von CD4+ T-Zellen bei verschiedenen Erkrankungen der Lunge bekannt ist, sind die Mechanismen, die der Induktion und Regulation von CD4+ T-Zell-vermittelten Immunreaktionen in der Lunge zugrunde liegen, bislang nur sehr unvollständig verstanden.


Um T-Zell-abhängige Reaktivität gegen lungenspezifische Antigene besser zu charakterisieren und so das grundsätzliche Verständnis entzündlicher Prozesse in der Lunge zu verbessern, haben wir ein transgenes Mausmodell für eine CD4+ T-Zell-vermittelte Erkrankung der Lunge etabliert. Hierfür wurde eine transgene Maus generiert, die das Modellantigen Hämagglutinin (HA) unter der transkriptionellen Kontrolle des Surfactant Protein C (SPC) Promoters spezifisch in den alveolaren Typ II-Epithelzellen (AECII) der Lunge exprimiert. Eine Kreuzung dieser SPC-HA transgenen Maus mit einer Maus, die einen MHC Klasse II-restringierten T-Zellrezeptor spezifisch für das Hämagglutinin (TCR-HA) trägt, führt bei den doppelt transgenen SPC-HA x TCR-HA Mäusen zur Entwicklung einer autoimmun-vermittelten, progressiven interstitiellen Pneumonitis. Aus unseren bisherigen Forschungsergebnissen zur funktionellen Charakterisierung autoreaktiver CD4+ T-Zellen haben wir fundierte Hinweise auf die Induktion regulatorischer T-Zellen (Tregs) bei chronischer Antigenstimulation in der Lungenschleimhaut gewonnen.

 

Im Rahmen des SFB 587-geförderten Projektes sollen neue Erkenntnisse zu den grundlegenden Mechanismen T-Zell-vermittelter Immunität und peripherer Toleranzinduktion bei Erkrankungen der Lunge gewonnen werden. Hierbei bildet die umfassende Charakterisierung des AECII – T-Zell – Crosstalks in der Lunge einen Schwerpunkt unserer Forschungsaktivitäten. Eine umfangreiche Charakterisierung der pulmonalen autoreaktiven CD4+ T-Zellen hat ergeben, dass chronische Antigenstimulation in der Lungenschleimhaut zur Induktion Foxp3+ regulatorischer T-Zellen führt. Unsere Untersuchungen zur Beteiligung der AECII an entzündlichen Prozessen in der Lunge haben gezeigt, dass die Erkennung des Selbstantigens durch CD4+ T-Zellen zu massiven Veränderungen im AECII-Genexpressionsprofil führt. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass diese Zellen wichtige Funktionen bei der Induktion und Regulation T-Zell-vermittelter Entzündung in der Lunge aufweisen. In vitro Experimente belegen, dass AECII aus der erkrankten Lunge vermehrt Faktoren sekretieren, die die T-Zellproliferation inhibieren und die Induktion regulatorischer T-Zellen fördern. Zudem untersuchen wir in diesem Mausmodell für T-Zellvermittelte Entzündung der Lunge den Einfluss von Infektionen auf die Aufrechterhaltung und den Verlust von immunologischer Toleranz in der Lunge. Ziel ist ein besseres Verständnis der komplexen immunologischen Mechanismen, die zum Verlust von Selbsttoleranz bei Infektionen in der Lunge führen können. Eine bessere Kenntnis der Pathomechanismen bei chronischen Erkrankungen der Lunge sowie bei Infektionen stellt die Grundlage für eine gezielte therapeutische Modulation der mukosalen Immunantwort dar.

Projektleiter

  • Prof. Dunja Bruder

    Dunja Bruder

    Leiterin der Arbeitsgruppe Immunregulation

    0531 6181-3051

    Kontakt

Beteiligte Gruppen

Sprecher

Prof. Dr. med. Gesine Hansen (MHH)

Homepage

http://www.mh-hannover.de/sfb587-b12.html

Geldgeber / Förderer

DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft