RNAP

Entwicklung von potenten Hemmstoffen der bakteriellen RNA-Polymerase zur Behandlung von Mycobacterium tuberculosis-Infektionen

Die RNA-Polymerase (RNAP) ist mit etwa 400 kDa ein vergleichsweise großes Enzym, das aus verschiedenen Protein-Untereinheiten besteht. Dabei handelt es sich um das katalytisch aktive Core-Enzym auf der einen und den Sigma-Faktor auf der anderen Seite. Diese beiden Komplexe interagieren im Verlauf der Transkription miteinander.

Zwei Ansätze in der Wirkstofffindung

Im Rahmen der Wirkstofffindung verfolgen wir zwei verschiedene Ansätze.

  • Einer unserer Ansätze hat zum Ziel, das Core-Enzym der RNAP direkt zu hemmen. Da die Struktur der RNAP und verschiedene Mechanismen zu ihrer Hemmung weitgehend bekannt sind, nutzen wir computergestützte Methoden, um potentielle Hemmstoffe bereits virtuell ausfindig zu machen. Diese sogenannten „virtuellen Hits“ werden experimentellen Tests unterzogen, um deren Wirksamkeit zu überprüfen. In einem nächsten Schritt folgt die chemische Optimierung der besten RNAP-Hemmstoffe, wiederum unterstützt von virtuellen Designkonzepten und ebenso abgeleitet von Struktur-Wirkungsbeziehungen.
  • Im zweiten unserer Ansätze arbeiten wir daran, die Interaktion zwischen Core-Enzym und Sigma-Faktor zu unterbinden. Die Tatsache, dass deren als „Interface“ bezeichnete Interaktionsfläche gut bekannt ist, nutzen wir, um wiederum computergestützt die Region ausfindig zu machen, die für die Bindung und damit für die Inhibition durch einen Hemmstoff am besten geeignet ist.

Erste RNAP-hemmende Verbindungen konnten wir bereits identifizieren. Das Ziel besteht nun darin, diese Verbindungen hinsichtlich ihrer Hemmwirkung und verschiedener pharmakologischer Eigenschaften zu verbessern, um letztendlich einen Wirkstoff zu erhalten, der seine gewünschte Wirkung im Menschen entfalten kann.

Beteiligte Gruppen

Geldgeber / Förderer

Sonstige