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Candida albicans

Neue Wirkstoffe gegen Candida albicans

Ziel des Projektes war die Entdeckung neuer Wirkstoffe gegen humanpathogene Pilze mit einem verminderten Risiko der Resistenzentwicklung und geringen toxischen Effekten. Durch systembiologische Ansätze und innovative Screeningassays sollten neue Targets identifiziert und ausgenutzt werden, die für das Überleben insbesondere unter Infektionsbedingungen relevant sind. Aktive Verbindungen sollten toxikologisch charakterisiert werden, und die  Daten sollten direkt in präklinische Studien einfließen können.

Im Fokus der Untersuchungen stand die opportunistisch humanpathogene Hefe Candida albicans. C. albicans ist ein Bestandteil der kommensalen Mikroflora der meisten gesunden Individuen. Allerdings kann sie bei Störungen des Immunsystems Infektionen auslösen, die besonders für intensivmedizinische Patienten tödlich sein können. Daher besteht ein andauerndes Interesse an neuen Wirkstoffen gegen C. albicans.

Als Quellen für neue Wirkstoffe dienten HZI-eigene umfangreiche Extraktsammlungen von Myxobakterien und chemisch-synthetische Substanzbibliotheken. Da mehrere tausend Proben untersucht werden sollten, wurden automatisierte, roboterfähige Formate der Screeningtests etabliert. 

Um Inhibitoren des Wachstums des Pilzes unter den Umgebungsbedingungen während der Infektion des Wirtes zu finden, wurden diese Bedingungen beim Screening durch entsprechende Zusammensetzungen der Medien simuliert. Mit Hilfe eines C. albicans-Reporterstammes konnte außerdem ein Test etabliert werden, mit dem Verbindungen identifiziert werden können, die den für die Virulenz von C. albicans essentiellen morphologischen Wandel von der Hefen- zur Hyphenform unterbinden. Die Histidinkinase CaNik1p ist Angriffspunkt für einige landwirtschaftlich genutzte Fungizide. Da ein homologes Protein in menschlichen Zellen nicht vorkommt, sind von entsprechenden Inhibitoren kaum toxische Effekte zu erwarten. Zur Etablierung eines Screeningsystems wurde CaNik1p in der nicht-pathogenen Hefe Saccharomyces cerevisiae exprimiert, so dass die Wirkung von Inhibitoren über eine Wachstumshemmung detektiert werden konnte.

Bei diesen Screenings wurden 32 Verbindungen mit antimykotischer Wirkung identifiziert. Um Hinweise auf Wirkmechanismen und betroffene Targets zu bekommen, wurden unter verschiedenen Bedingungen Genexpressionsprofile aufgenommen. Sie zeigen Veränderungen bei der Expression von Genen, die zum Beispiel zu Stoffwechsel- oder Signaltransduktionswegen gehören. Dadurch werden molekulare Anpassungen an Umgebungsbedingungen oder Reaktionen auf die Anwesenheit von Wirkstoffen sichtbar. Zur vertieften Analyse wurden, vor allem auf der Basis von Literaturdaten, ein metabolisches und ein regulatorisches Netzwerk erstellt, die jedoch noch experimentell validiert werden müssen.

Projektleiter

Beteiligte Gruppen

Geldgeber / Förderer

BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung