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Die Natur hat den Menschen mit einem ausgeklügelten Abwehrsystem ausgestattet, um ihn vor Krankheiten zu schützen. Immunologen untersuchen die zahlreichen Schalter und Hebel dieses Systems, um Perspektiven für neue medizinische Therapien zu eröffnen. Anlässlich des Tages der Immunologie am 29. April bieten Wissenschaftler des HZI Einblick in ihre Forschung am menschlichen Abwehrsystem.

Leinen los für das Immunsystem: Mit voller Kraft gegen Krankheitserreger

Das Immunsystem schützt uns vor schädlichen Substanzen und Krankheitserregern. Es ist ein ausgeklügeltes Netzwerk verschiedenster Zellen, die sich über zahlreiche Botenstoffe miteinander verständigen. Die komplexen Vorgänge im Abwehrsystem und ihre Regulation zu entschlüsseln, ist Aufgabe der Immunologie.

Das immer bessere Verständnis davon, wie der Körper sich gegen Eindringlinge wehrt, hat schon viele Entwicklungen der Medizin hervorgebracht. Seit Jahrhunderten schützen sich Menschen durch Impfungen gegen Infektionskrankheiten. Sie trainieren Abwehrzellen auf bestimmte Krankheitserreger, sodass diese bei einer Ansteckung schnell und effizient reagieren. Auch Krebszellen erkennt unser Abwehrsystem als Fremdkörper und bekämpft sie. Der natürliche Schutz vor Überreaktionen hindert es allerdings oft daran, einen rasant wachsenden Krebs einzudämmen. Im vergangenen Jahr erhielten zwei Immunologen den Medizin-Nobelpreis: Sie entdeckten eine Möglichkeit, die Abwehrzellen zu entfesseln, sodass sie den Krebs besiegen können.

Auch Wissenschaftler am HZI erforschen neue Wege, die Reaktionen des natürlichen Abwehrsystems zu modulieren, um den Menschen besser vor Infektionen und anderen Krankheiten zu schützen. Dabei verfolgen Sie unterschiedliche Strategien.

Bremsen der Abwehr lösen

In unserem Körper sind ständig Wachpatrouillen des Immunsystems unterwegs: die Antigen-präsentierenden Zellen. Sie erlegen schädliche Eindringlinge und präsentieren deren Merkmale auf ihrer Oberfläche – etwa so, als ob sie Helm oder Wappen des Gegners auf ihre Lanze spießen. Diese „Antigen“ genannten Merkmale können Teile von Viren, Bakterien oder auch Krebszellen sein. Die Patrouille sendet ein Signal an die Abwehrzellen, sich zu vermehren und aktiv zu werden. Den Erreger erkennen sie anhand der präsentierten Antigene. Allerdings tragen sie auch hemmende „Checkpoint”-Rezeptoren – eingebaute Bremsen, die eine schädliche Überreaktion verhindern. Hier setzen die innovativen Nobelpreis-gekürten Therapiemodelle an: Ziel ist es, mithilfe von Checkpoint-Inhibitoren die Bremsen zu lösen, sodass die Abwehrzellen einen Tumor ungehemmt bekämpfen.

Einer der untersuchten Checkpoint-Rezeptoren ist CTLA4. Er bindet an den Signalsender der Antigen-präsentierenden Zellen und verschlingt ihn, sodass sie keine weiteren Abwehrzellen aktivieren können. Anschließend recycelt die Zelle den Rezeptor und stellt ihn wieder auf ihre Oberfläche. Genauso verschlingt die Zelle ein Medikament, das an CTLA4 bindet und den Rezeptor blockiert. Das Medikament wird im Inneren der Zelle abgebaut und unwirksam. „Es ist daher entscheidend, Wirkstoffe zu entwickeln, die CTLA4 lange genug blockieren, um den Abwehrzellen Zeit zu geben, den Tumor zu bekämpfen“, sagt Dr. Sahamoddin Khailaie, Mathematiker in der Abteilung System-Immunologie. Er und seine Kollegen konnten zeigen, dass die Zellen den Rezeptor extrem schnell von ihrer Oberfläche aufnehmen. Da das Recycling zudem länger dauert, befindet sich ein großer Teil des Rezeptors ständig im Zellinneren und ist für Wirkstoffe unzugänglich.

„Die CTLA4-Blockade darf aber auch nicht so stark sein, dass der Patient riskiert, krankhafte Überreaktionen des Immunsystems zu erleiden“, sagt Khailaie über die Schwierigkeit, passende Wirkstoffe zu finden. Gemeinsam mit Abteilungsleiter Prof. Michael Meyer-Hermann hat Khailaie mathematische Modelle entwickelt, mit denen er die Aufnahme- und Recyclingrate von CTLA4 unter verschiedenen Bedingungen vorhersagen kann. „Unsere Modelle erlauben es, die optimale Stärke einer Blockade vorherzusagen, um wirksame und für den Patienten ungefährliche Checkpoint-Inhibitoren zu entwickeln”, sagt er.

Toleranz modulieren

Dass die Lymphknoten bei einer Erkältung anschwellen, hat jeder schon erlebt. Grund dafür ist,  dass jetzt verstärkt Abwehrzellen in die Lymphknoten einwandern. Dort erhalten sie von den Antigen-präsentierenden Zellen ein Täterprofil des Krankheitserregers, werden aktiv und vermehren sich. Sie produzieren Antikörper oder zerstören virusbefallene Körperzellen. Auch regulatorische Abwehrzellen (regulatorische T-Zellen, kurz Tregs) werden rekrutiert. Tregs sorgen für einen angemessenen Verlauf der Abwehrreaktion, damit das betroffene Gewebe keinen größeren Schaden nimmt. Prof. Jochen Hühn, Leiter der Abteilung Experimentelle Immunologie, nennt sie daher gerne die Blauhelmsoldaten des Immunsystems.

Lymphknoten liegen in allen Geweben unseres Körpers. Abwehrzellen passieren sie ständig und tauschen aktuelle Informationen über Infektionsherde im umliegenden Gewebe aus. Doch die am Darm liegenden Lymphknoten sind besonders – sie können sehr effizient Tregs herstellen. Jochen Hühn und sein Team fanden kürzlich heraus, dass die vielfältigen Bakterien, die als Mikrobiota natürlicherweise unseren Darm besiedeln, diese Lymphknoten prägen und ihnen beibringen, wie sie Tregs herstellen. Die Gerüstzellen, aus denen sie aufgebaut sind, speichern Informationen darüber, welche Bakterien nutzbringende Mitbewohner des Menschen sind. Antigen-präsentierende Zellen erkennen diese Information und sorgen dafür, dass besonders viele Tregs entstehen und Abwehrreaktionen gegen die nützlichen Bakterien oder Nahrungsmittel verhindern. Jochen Hühn erklärt die Bedeutung seiner neuen wissenschaftlichen Funde: „Je mehr wir darüber wissen, wie Tregs entstehen und funktionieren, desto besser können wir Therapien entwickeln, um zum Beispiel Autoimmunerkrankungen zu behandeln.“ Könnte man die Aktivierung von Tregs andererseits unterbinden, den Blauhelmen also ein gezieltes Stopp-Kommando erteilen und so das Immunsystem kurzfristig entfesseln, könnte das die Wirksamkeit von Impfungen erheblich steigern.

Immunantwort verstärken

Impfungen gehören zu den ältesten Methoden der Menschheit, sich das Immunsystem zunutze zu  machen. Die gezielte Behandlung mit abgeschwächten oder toten Krankheitserregern löst eine leichte Abwehrreaktion aus. Das Gedächtnis des Immunsystems schützt die Geimpften dann vor einer Infektion mit schwerem Krankheitsverlauf.

Heutige Impfstoffe bestehen meistens aus einzelnen Bestandteilen des Erregers, sogenannten Untereinheiten, die das Abwehrsystem aktivieren. Dadurch birgt eine Impfung nicht mehr das Risiko, eine schwer verlaufende Infektion auszulösen. Allerdings sprechen diese Untereinheiten-Impfstoffe nicht immer alle Arme des Abwehrsystems so stark an wie der echte Erreger. Die Reaktion kann deshalb schwächer ausfallen, der Impfschutz weniger vollständig sein oder mehrere Impfungen werden nötig. Um diese Schwäche auszugleichen, enthalten viele Impfstoffe zusätzlich Adjuvantien – Substanzen, die die Impfantwort verstärken. „Manche Adjuvantien dienen als Liefersystem für die Untereinheiten-Impfstoffe“, sagt Dr. Peggy Riese, Mitarbeiterin von Prof. Carlos A. Guzmán in der Abteilung Vakzinologie und Angewandte Mikrobiologie. „Sie unterstützen den gezielten Transport zu den Abwehrzellen, um sie zu aktivieren.” Andere Adjuvantien unterstützen die Immunreaktion, indem sie einzelne Arme des Immunsystems in Gang setzen oder verstärken. Peggy Riese und ihre Kollegen suchen im Labor nach neuen Substanzen, die sich als Impfverstärker eigenen. „Das können zum Beispiel Signalstoffe aus Bakterien sein“, sagt die Immunologin. „Unsere Experimente helfen uns zu verstehen, wie diese Stoffe die Reaktion des Immunsystems gezielt verändern und die Funktionen wichtiger Immunzellen verstärken können.“ Ihre Erkenntnisse können unter anderem dazu beitragen, Impfungen auf bestimmte Patientengruppen wie Kinder, Ältere oder Schwangere anzupassen, für die Standardimpfstoffe nicht geeignet sind oder keinen ausreichenden Schutz bieten.

Entfesseln, modulieren, verstärken: Die Immunologen am HZI untersuchen verschiedene Strategien, das Immunsystem zu beeinflussen. Ihre Erkenntnisse können künftig dazu beitragen, dass wir Krebs besser bekämpfen, Autoimmunerkrankungen lindern und Infektionen effizienter vorbeugen können.

Autorin: Ulrike Schneeweiß

Ansprechpartner

Dr. Andreas Fischer

Wissenschaftsredakteur (Stellv. Pressesprecher)

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