Fit für die klinische Prüfung?

Mit speziellen Testverfahren lotet die Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-Einheit (kurz: PK/PD-Einheit) am HZI in Braunschweig das Potenzial von Wirkstoffkandidaten gegen Krankheitserreger aus. Bestehen sie diese strengen frühen präklinischen Tests, stehen die Chancen gut, in die engere Auswahl für die weitere Entwicklung hin zur klinischen Prüfung aufgenommen zu werden. 

Einheit des HZI und DZIF bietet Sprungbrett für Wirkstoffkandidaten

Aktuell testet die PK/PD-Einheit eine Substanz, die gegen das neue Coronavirus SARS (Schweres akutes respiratorisches Syndrom)-CoV-2 wirken könnte. Die Ausbreitung der durch das Virus ausgelösten hochinfektiösen Atemwegserkrankung COVID-19 hat sich zu einer Pandemie entwickelt. Mit Hochdruck wird nach Wirkstoffen gegen SARS-CoV-2 geforscht.

„Der Anruf kam Anfang Februar“, sagt Dr. Katharina Rox von der Abteilung Chemische Biologie am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig. „Ob wir kurzfristig Testkapazitäten für einen vielversprechenden Wirkstoffkandidaten gegen SARS-CoV-2 freimachen könnten? Konnten wir – eine Woche später starteten wir unsere präklinischen Testreihen.“ Die 31-jährige Apothekerin etablierte die PK/PD-Einheit im Jahr 2015 auf Initiative des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF). Potenzielle Wirkstoffkandidaten gegen bakterielle oder virale Krankheitserreger werden hier in speziellen frühen Testverfahren auf Herz und Nieren geprüft. Dabei werden für medizinische Wirkstoffe entscheidende Fragen zur Pharmakokinetik – Wie verteilt sich der Wirkstoff im Körper? Wie stabil ist er? – und Pharmakodynamik – Wie gut wirkt er? Welche Dosis ist erforderlich? – beantwortet. „Wir unterstützen Forschergruppen dabei, ihre Wirkstoffkandidaten in der frühen präklinischen Phase eingehend zu testen und so zu optimieren, dass sie beste Voraussetzungen haben, sich in der weiteren Entwicklung hin zu klinischen Studien zu bewähren“, sagt Rox. 

Die PK/PD-Einheit des DZIF-Forschungsbereichs Neue Antibiotika unter Koordination von Prof. Rolf Müller (HZI-Standort Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland, HIPS) ist den Abteilungen Chemische Biologie (Prof. Mark Brönstrup) und Infektionsimmunologie (Prof. Eva Medina) des HZI zugeordnet. Sie arbeitet eng mit Kooperationspartnern aus dem DZIF und weiteren Forschungseinrichtungen und Hochschulen zusammen. Zudem ist sie international vernetzt, etwa mit dem Konsortium SCORE (Swift Coronavirus Therapeutics Response), einem Zusammenschluss europäischer Forschungsgruppen, der sich für eine schnelle Entwicklung von Therapeutika gegen SARS-CoV-2 einsetzt. In ihren Testverfahren Wirkstoffe gegen Coronaviren zu prüfen, ist für Rox und ihr Team nicht neu. „Seit etwa zwei Jahren arbeiten wir mit dem Team um Prof. Rolf Hilgenfeld vom Institut für Biochemie der Universität zu Lübeck zusammen und testen Substanzen, die möglichst gegen verschiedene Arten von Coronaviren wirken sollen“, sagt Rox. „Die zurückliegenden SARS- und MERS-Epidemien haben gezeigt, dass Coronaviren durchaus problematisch werden können. Ziel war es, für den Fall eines Ausbruchs mit einem neuen und gefährlichen Coronavirus ein Breitspektrum-Anticoronamittel zur Hand zu haben. Doch SARS-CoV-2 war leider schneller.“

SARS-CoV-2 / COVID-19

Seit Ende 2019 verbreitet sich weltweit ein neuartiges Virus, das Atemwegserkrankungen und Lungenentzündungen auslösen kann. Der Erreger SARS-CoV-2 gehört zur Familie der Coronaviren und ist nah mit dem SARS-Virus verwandt, das im Jahr 2002 eine Pandemie ausgelöst hat. [weiterlesen]

Der Anruf Anfang Februar kam von Rolf Hilgenfeld. Gemeinsam mit chinesischen Kooperationspartnern hatte sein Team im Januar, während sich die COVID-19-Epidemie in Wuhan (China) ausbreitete, in nur wenigen Tagen einen Wirkstoffkandidaten namens „13b“ entwickelt. Katharina Rox sollte ihn in ihren präklinischen Testverfahren genauer unter die Lupe nehmen. „In unseren engmaschigen Tests klopfen wir erste wichtige Parameter ab, die für die Sicherheit und Wirksamkeit im Organismus von besonderer Bedeutung sind“, sagt Rox. „Dafür durchlaufen die Wirkstoffkandidaten ein dreistufiges Testverfahren.“ Zunächst werden verschiedene in vitro-Untersuchungen durchgeführt, um schon möglichst viel über Eigenschaften und Verhalten des Wirkstoffs im Körper in Erfahrung zu bringen: Hat die Substanz toxische Eigenschaften? Wie verhält sie sich im Blutplasma? Hält sie den unterschiedlichen pH-Werten des Magen-Darm-Trakts stand? Wie schnell wird sie verstoffwechselt? Anschließend folgen in vivo-Untersuchungen an gesunden Mäusen. „Hier geht es darum herauszufinden, wie sich der Wirkstoff im Organismus verteilt. Ob er dort, wo er benötigt wird – etwa in einem bestimmten Gewebe oder Organ – überhaupt ankommt, wie er dafür am besten appliziert wird, und welche Dosis notwendig ist, um einen bestimmten Wirkstoffspiegel zu erreichen“, erklärt Rox. Erst wenn die Ergebnisse aus den beiden ersten Teststufen zufriedenstellend sind, wird die Wirksubstanz in sogenannten Effektivitätstests an mit dem entsprechenden Erreger infizierten Mäusen auf seine Wirksamkeit getestet und nach der optimalen Dosierung geforscht. „Ergänzend zu den Labortests arbeiten wir auch vermehrt mit Computermodellen, um bessere Vorhersagen treffen zu können und die Anzahl der Tierversuche so niedrig wie möglich zu halten“, sagt Rox.

Und was ergaben die Testreihen der PK/PD-Einheit mit der Substanz 13b? „Unsere präklinischen Tests sind noch nicht vollständig abgeschlossen, doch die bisherigen Ergebnisse sind durchaus vielversprechend“, sagt Rox. „Die Substanz zeigt sich im Plasma stabil und wird durch Stoffwechselprozesse nicht zu schnell abgebaut. Langanhaltende Wirkstoffkonzentrationen konnten wir in den Mäusen durch Inhalation oder Injektion des Wirkstoffs unter die Haut erzielen. Erfreulicherweise reichert sich 13b auch gut in der Lunge an – wo es ja insbesondere zur Verfügung stehen sollte, weil die Virusausbreitung dort schwere Entzündungen verursacht.“ Die Ergebnisse der PK/PD-Einheit sind Teil einer gemeinsamen Studie der Universität zu Lübeck, des HZI, des DZIF und weiteren Kooperationspartnern, die kürzlich im Fachmagazin Science veröffentlicht wurde. Katharina Rox leitet zurzeit ein vierköpfiges Team – Tendenz steigend.

„Deutschlandweit sind wir die einzige akademisch forschende Einheit dieser Art, die präklinische Tests in der Bandbreite anbietet“

Dr. Katharina Rox, Abteilung Chemische Biologie am HZI

Katharina Rox erklärt weiter: „Unsere Partner sind häufig Forschergruppen aus der Chemie, die Wirksubstanzen entwickeln, jedoch für die weitere präklinische Forschung nicht über die notwendige Laborausstattung oder das Knowhow für Dosis- und Applikationsversuche verfügen.“ Die PK/PD-Einheit übernimmt aber nicht nur die eingehende präklinische Testung der Wirkstoffkandidaten, sondern bietet gleichzeitig auch eine Art Coaching. Rox: „Wir stehen mit unseren Projektpartnern im ständigen Dialog, geben Hinweise und Tipps, wo gegebenenfalls noch Verbesserungen – etwa durch Änderung der chemischen Struktur oder durch Zugabe von Hilfsstoffen – nötig oder möglich wären, um den Wirkstoffkandidaten auf eine stabile Basis zu stellen.“

Neben Wirksubstanzen gegen Coronaviren testet die HZI-DZIF-Einheit Wirkstoffe gegen viele weitere Erreger, zum Beispiel von Malaria oder des Dengue-Fiebers. Dabei stehen Wirksubstanzen gegen bakterielle Erreger vor dem Hintergrund zunehmender Antibiotika-Resistenzen besonders im Fokus. „Hier werden dringend alternative Wirkstoffe benötigt, etwa neue Breitbandantibiotika oder spezialisierte Pathoblocker, die die jeweiligen Erreger ganz gezielt angreifen können – im besten Fall ohne Entwicklung von Resistenzen“, sagt Rox. „Wir freuen uns, dass wir mit unseren präklinischen Tests hier aktiv mitwirken können.“ Ob aus 13b und anderen Wirkstoffkandidaten, die Rox und ihr Team in ihren präklinischen Tests prüfen, einmal Medikamente werden? Um diese Frage mit Sicherheit beantworten zu können, benötigt man vor allem Geduld. Denn die klinischen Studien, in denen Wirkstoffe am Menschen getestet werden, dauern in der Regel drei bis fünf Jahre. Erst dann können sie als Medikament zugelassen werden. „Der Weg bis hin zur klinischen Erprobung und zur Zulassung als Medikament ist aufwendig, langwierig und teuer“, sagt Rox. „Mit unserer PK/PD-Einheit sehen wir uns als eine Art Beschleuniger an der Schnittstelle zwischen Wirkstoffdesign und (prä)klinischer Phase. Mithilfe ausführlicher präklinischer Testung können vielversprechende Wirkstoffkandidaten schneller und besser vorbereitet in die weitere Entwicklung gehen – und stehen dann letztlich auch als Medikament schneller zur Verfügung.“

Autorin: Nicole Silbermann

Ansprechpartner

Dr. Andreas Fischer

Wissenschaftsredakteur (Stellv. Pressesprecher)

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