16.11.2018

Neue Wege in der Wirkstoffforschung

Zur internationalen Antibiotika-Woche: HZI-Experten informieren über den Kampf gegen resistente Keime

Etwa 33.000 Menschen – so eine neuere Schätzung – sterben jedes Jahr in Europa an Infektionen mit resistenten Keimen. Die alarmierende Zahl belegt: Antibiotika-Resistenz ist eine der größten Herausforderungen unserer Zeit. Das Bewusstsein für diese Gefährdung zu schärfen ist das Hauptanliegen der internationalen Antibiotika-Woche der Weltgesundheits-Organisation WHO, die mit dem Europäischen Antibiotika-Tag am 18. November abschließt.

Staphylococcus_aureus_590x240.jpgBakterien der Art Staphylococcus aureus bilden häufig Resistenzen gegen Antibiotika © Manfred Rohde

Zum Auftakt dieser „Antibiotic Awareness Week“ lud das Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) am 12. November zu einem Presseworkshop. Auf dem zentralen HZI-Campus in Braunschweig boten Vorträge, Hintergrundgespräche und Laborführungen den Journalisten Gelegenheit, sich mit führenden Experten über Ursachen und Hintergründe der Antibiotika-Krise auszutauschen – und mögliche Gegenstrategien zu erörtern. Mehrere Wissenschaftler des HZI stellten ihre aktuellen Forschungsansätze vor und gaben Einblicke in die Suche nach Wirkstoffproduzenten aus der Natur, die Optimierung von Wirkstoffkandidaten und die Entwicklung von leistungsfähigen neuen Diagnosemethoden. Dabei wurde deutlich: Das Resistenz-Problem wird Medizin und Gesellschaft wohl noch lange beschäftigen. Doch es gibt aussichtsreiche Ansätze, die Hoffnung im Kampf gegen die hartnäckigen Erreger verheißen.

Viele Resistenzen, wenige neue Präparate: Die Herausforderungen

Die Entdeckung der Antibiotika – Substanzen, die gezielt in den Bakterien-Stoffwechsel eingreifen und Bakterien abtöten oder hemmen können – war zweifellos „eine der wichtigsten Errungenschaften der Medizin im 20. Jahrhundert“, bilanziert Prof. Mark Brönstrup, Leiter der Abteilung Chemische Biologie am HZI und Koordinator der Wirkstoffforschung in der Helmholtz-Gemeinschaft. Dass immer mehr Bakterienstämme gegen gebräuchliche Antibiotika unempfindlich werden, stuft Brönstrup als „globale Gefährdung“ ein – es drohe der „Rückfall in ein prä-antibiotisches Zeitalter“, in dem triviale Wundinfektionen bereits unbehandelbar werden und zum Tod führen können. Zudem seien Antibiotika keineswegs „Goldesel“ für die pharmazeutische Industrie. Marktanalytiker haben errechnet, dass ihr Gewinnpotenzial trotz hoher Entwicklungsrisiken deutlich hinter dem anderer Medikamente, etwa gegen Krebs oder Atemwegserkrankungen, zurückbleibt. Häufiger als bei anderen Präparaten wird die Entwicklung eines Antibiotikums unter dem Strich zum Draufzahl-Geschäft. Einer der vielfältigen Gründe dafür: Gerade neue, „resistenzbrechende“ Medikamente werden äußerst sparsam eingesetzt, damit die Krankheitserreger nicht sofort neue Resistenzen ausbilden – schlechte Voraussetzungen für ein schnelles Einspielen der hohen Entwicklungskosten. „Als Folge davon ziehen sich führende Pharma-Konzerne zunehmend aus der Antibiotika-Entwicklung zurück“, sagt Brönstrup. „Dieser Trend hält auch derzeit noch an.“ Hier versuchen Regierungen und internationale Organisationen mittlerweile gegenzusteuern. Regulatorische Änderungen sollen Anreize setzen, verschiedene Modelle von vereinfachten Zulassungsverfahren über verlängerte Patentlaufzeiten bis hin zu Markteintrittsprämien sind in der Diskussion.
HZI-Forscher bleiben über Kontakte und Kooperationen mit der Industrie ständig am Puls dieser Entwicklungen und arbeiten kontinuierlich daran, eine zügige Überführung ihrer Forschungsergebnisse in die Anwendung zu ermöglichen.


Pilze und Bakterien: Natürliche Quellen für neue Wirkstoffe

Pilze_P1060076bearb.jpgPilze und Bakterien sind Wirkstofflieferanten für zukünftige Medikamente Foto: HZI/WieczorekDoch woher kommt der Nachschub an möglichen neuen Medikamenten gegen Krankheitserreger?
„Etwa 80 Prozent der Antibiotika stammen aus natürlichen Quellen“, erklärt die Wissenschaftlerin Dr. Kathrin Wittstein aus der Abteilung Mikrobielle Wirkstoffe am HZI. Besonders ergiebige Wirkstoff-Produzenten finden sich unter Pilzen und Bakterien, die am HZI in reicher Vielfalt gesammelt, kultiviert und erforscht werden.
Die im Boden lebenden Myxobakterien beispielsweise sind außerordentlich aktive Produzenten verschiedenster Sekundärstoffe. Mittlerweile verfügen die Sammlungen von HZI und HIPS über rund 11 000 Stämme von Myxobakterien.
Neben Verbindungen aus Pilzen und Myxobakterien enthalten die Substanzbibliotheken der Wirkstoffforscher auch zahlreiche Proben aus Actinobakterien, der Organismengruppe, aus der historisch gesehen die meisten Antibiotika stammen.
Kathrin Wittstein berichtete auch von jüngsten Erfolgen der HZI-Wirkstoffforscher. Sie fanden – unter anderem – in Pilzen aus Kenia Substanzen, die die Biofilm-Bildung des gefährlichen Erregers Staphylococcus aureus hemmen können. Und der Wirkstoff Corallopyronin, der aus Myxobakterien isoliert wurde, bekämpft krankheitserregende Fadenwürmer, die unter anderem die in Afrika gefürchtete „Flussblindheit“ auslösen. Corallopyronin wirkt dabei über einen Umweg: Es tötet die mit den Würmern vergesellschafteten Bakterien („Endosymbionten“) ab, ohne die die Fadenwürmer nicht lange überleben können. Die Substanz, deren Wirkung an der Universität Bonn entdeckt wurde, wird derzeit im Rahmen des DZIF-Forschungskonsortiums für vernachlässigte tropische Krankheiten weiterentwickelt.

Heilkraft aus dem Chemielabor: Synthese und Optimierung von Wirkstoffen

Stoffe, die gut gegen Bakterien wirken, eignen sich jedoch nicht automatisch für die medizinische Anwendung. „Nur 25 Prozent der Medikamente aus Naturstoffen werden so wie in der Natur gefunden eingesetzt“, sagt Mark Brönstrup. In der Mehrzahl der Fälle müssen Naturstoffe für den Einsatz am Menschen chemisch optimiert werden. „Man muss sie verändern, um eine bessere Verträglichkeit, eine höhere Stabilität im Blutkreislauf oder höhere Wirkspiegel am Ort der Infektion zu erzielen.“
Presseworkshop_Biochemie_340x220.jpgFoto: HZI/WieczorekIn solchen Fällen kommen am HZI die synthetische Biologie und die Medizinalchemie zum Einsatz, die die Naturstoffe gezielt optimieren. Dies gelang HZI-Wissenschaftlern beispielsweise mit dem Griselimycin, das aus Bodenbakterien stammt und gegen den Erreger der Tuberkulose wirksam ist. Der Wirkmechanismus unterscheidet sich von dem bisheriger Antibiotika – das Präparat könnte also, wenn es künftig einmal die Hürden auf dem Weg zu einem Medikament bewältigen sollte, auch gegen resistente Tuberkulose-Erreger eingesetzt werden. Der Wirkstoff zeigte im Tiermodell hervorragende Aktivität und ist gegen alle bislang bekannten multiresistenten Keime aktiv.
Auch der am HZI entdeckte Naturstoff Chlorotonil stammt aus Myxobakterien. Er wirkt sowohl gegen multiresistente Staphylokokken – eine Gruppe von gefürchteten Krankenhauskeimen – als auch gegen den Malaria-Erreger. Chlorotonil ist damit ein sehr vielversprechender neuer Wirkstoff, der zurzeit für die weitergehende Entwicklung als Medikament optimiert wird.
Um künftig einmal als Medikamente eingesetzt zu werden, müssen die Wirkstoffe zudem in ausreichenden Mengen herstellbar sein, ob in biotechnologischen Verfahren oder durch chemische Synthese. Vielfach konnten an der Biotechnologieplattform des HZI bereits Prozesse entwickelt werden, mit deren Hilfe sich die gewünschten Moleküle im Multi-Gramm-Maßstab herstellen ließen.

Dringender Bedarf: Medikamente gegen gramnegative Keime

Gramnegative Bakterien gelten im Hinblick auf Resistenzen als besonders problematisch. Zu dieser Großgruppe zählen unter anderem die drei von der WHO als besonders kritisch eingestuften „Priorität 1-Keime“ (Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae).
„Seit 25 Jahren wurde keine grundsätzlich neue Wirkstoffklasse gegen gramnegative Keime entwickelt“, sagt Prof. Rolf Müller, Sprecher des Forschungsbereiches „Neue Wirkstoffe gegen Infektionen“ am HZI und Geschäftsführender Direktor des Saarbrücker HZI-Standorts HIPS (Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland). „Die meisten neuen Medikamente sind lediglich Abwandlungen von bereits länger bekannten Strukturen.“ Die Forschungslücke, so Müllers Überzeugung, müssen Forschungseinrichtungen wie das HZI und seine Partnerinstitutionen schließen: Sie müssen Wirkstoffkandidaten insbesondere gegen die schwer zu bekämpfenden gramnegativen Bakterien identifizieren und sie soweit wie möglich für eine Weiterentwicklung zum Medikament optimieren.
Müllers Team konzentriert sich dabei insbesondere auf die bereits erwähnten Myxobakterien. Auf der Suche nach neuen Wirkstoffen analysieren die Forscher die Erbinformation der Mikroorganismen und können so abschätzen, ob diese das Potenzial zur Wirkstoffbildung haben.
Der Aufwand hat bereits Früchte getragen: Müllers Team entdeckte unter anderem neue Antibiotika-Kandidaten, zum Beispiel die Cystobactamide. „Das ist eine völlig neue Substanzklasse, die gramnegative Erreger abtötet“, sagt Müller. Ein Wirksamkeitsnachweis bei Infektionen im Tiermodell wurde bereits erbracht. Auch die Chelocardine wirken gegen gramnegative Erreger und könnten sich – ersten Untersuchungen zufolge – für die Behandlung von Harnwegsinfektionen eignen.

Innovativer Ansatz: Programmierbare RNA-Antibiotika

 Therapeutisch eingesetzte Antibiotika töten oft ein breites Spektrum von Bakterien ab – schädliche Krankheitserreger ebenso wie die nützliche Keim-Flora im Darm und auf den Schleimhäuten. „Wenige bis keine der klassischen Antibiotika sind artspezifisch“, sagt Prof. Jörg Vogel, Geschäftsführender Direktor des Würzburger HZI-Tochterinstituts HIRI (Helmholtz-Institut für RNA-basierte Infektionsforschung). Oft wäre es jedoch sinnvoll, ganz gezielt eine bestimmte Bakterienart auszuschalten und die anderen unversehrt zu lassen. Denn das Mikrobiom, die Gesamtheit der Bakterien im Körper, erfüllt eine Vielzahl von Funktionen, die man erst allmählich zu verstehen beginnt. „Es gibt eigentlich kaum eine Krankheit, von der man nicht glaubt, dass sie etwas mit Veränderungen des Mikrobioms zu tun haben könnte“, sagt Vogel. „Um die Rolle der einzelnen Bakterienarten innerhalb des Mikrobioms besser zu verstehen, ist es nötig, einzelne Arten selektiv entfernen zu können.“
Vogel und sein Team arbeiten daran, dies mit RNA-Molekülen zu bewerkstelligen – Abschriften der Erbinformation, die dazu genutzt werden können, bestimmte Gene gezielt zu blockieren. Und da viele Gene spezifisch für die jeweilige Bakterienart sind, lassen sich diese Keime mit RNA-basierten Wirkstoffen – sogenannten „Antisense-Oligonukleotiden“ oder ASO – passgenau ansteuern und eliminieren. „Auf diese Weise können wir regelrecht programmierbare Antibiotika entwickeln“, sagt Vogel „Wir hoffen, dass sich dieses Verfahren in der Zukunft auch einmal für den klinischen Einsatz bei menschlichen Patienten anwenden lässt.“


Gefährliche Keime schneller erkennen: Molekulare Diagnostik

Von einer anderen Seite geht die Medizinerin Prof. Susanne Häußler, Leiterin der Molekularen Bakteriologie am HZI, das Resistenz-Problem an: „Um herauszufinden, ob ein Krankheitserreger resistent ist – und gegen welche Antibiotika – muss man derzeit in den Kliniken noch ein recht aufwändiges Verfahren anwenden“, sagt Häußler. Die Keime werden auf Nährstoffplatten ausgestrichen, die jeweils verschiedene gängige Antibiotika enthalten, und im Brutschrank zum Wachsen gebracht. „Man sieht dann, ob die Keime trotz Anwesenheit von Antibiotika noch wachsen, also welche Antibiotika gegen sie nichts ausrichten können“, sagt Häußler, „aber es dauert in der Regel 48 Stunden, bis man das Ergebnis hat.“ P1060293bearb.jpgProf. Susanne Häußler, Leiterin der "Molekularen Bakteriologie" am HZI, erklärt molekulare Diagnostik um genetische Marker der Resistenz im bakteriellen Erbmaterial zu identifizieren. Foto: HZI/Wieczorek Wertvolle Zeit, die man nutzen könnte, um gleich das richtige Medikament gegen den jeweiligen Keim einzusetzen. Ein Beispiel: „Wenn zehn Prozent der Escherichia coli-Bakterien resistent gegen das Antibiotikum Ciprofloxacin sind“, so Häußler, „kann man bei einem kritisch kranken Patienten keine empirische Therapie mit Ciprofloxacin starten, da das Risiko, dass der Patient mit einem resistenten Keim infiziert und damit die Therapie wirkungslos ist, zu hoch ist.“
Die Abhilfe, an der Häußler und ihr Team arbeiten: schnellere Diagnosen auf der Basis molekularer Analytik. „Wir isolieren bakterielles Erbmaterial und bestimmen genetische Marker der Resistenz.“ Die Proben werden auf charakteristische Abschnitte typischer Resistenz-Gene untersucht. So lässt sich nicht nur ein Überblick über die Resistenz-Eigenschaften des jeweiligen Keims gewinnen, man kann darüber hinaus Verwandtschaften zwischen untersuchten Bakterienstämmen ermitteln. Dadurch wird es möglich, schneller zu verfolgen, wie sich multiresistente Stämme verbreiten, und Mediziner können gegebenenfalls mit gezielten Maßnahmen gegensteuern. Noch ist das Verfahren nicht im klinischen Einsatz. Aber Susanne Häußler ist zuversichtlich: „Ich denke, dass wir in fünf bis zehn Jahren in den Krankenhäusern zur Resistenzbestimmung keine Keime mehr auf Platten ausstreichen werden.“


Erreger entwaffnen statt töten

Eine alternative Herangehensweise wird unter dem Namen „Antivirulenz-Strategie“ verfolgt. Der Grundgedanke: Wenn man Bakterien mit Antibiotika abtötet, übt man einen erheblichen Selektionsdruck auf sie aus – die Keime bilden dann häufig Resistenz-Eigenschaften aus, die sich auch rasant unter ihnen verbreiten. Beschränkt man sich dagegen darauf, die Erreger zu entwaffnen, indem man gezielt krankmachende Proteine, bakterielle Gifte oder Signalstoffe blockiert, die sie für eine erfolgreiche Infektion benötigen, umgeht man diesen Effekt.
„Die Bakterien bleiben dabei am Leben und sind weiter vermehrungsfähig“, sagt Prof. Eva Medina, Leiterin der HZI-Arbeitsgruppe Infektionsimmunologie. „Dadurch haben diejenigen unter ihnen, die eine Resistenz gegen den Wirkstoff entwickeln, keinen besonderen Vorteil. Sie können sich auch nicht stärker ausbreiten als ihre Artgenossen.“ Allerdings wirken die Antivirulenz-Medikamente immer nur sehr spezifisch bei einem Erreger – manchmal auch nur innerhalb eines bestimmten Zeitfensters und in einem bestimmten Typ von Körpergewebe. Das setzt eine sehr genaue Diagnostik auch bei lebensgefährlich erkrankten Patienten voraus, die einer gewissen Zeit bedarf.
Forscher am HZI haben verschiedene Moleküle im Visier, die sich für Antivirulenz-Therapien eignen könnten, darunter einen Botenstoff, den der Keim Pseudomonas aeruginosa für die Bildung von Biofilmen benötigt, mit denen er sich dauerhaft in der Lunge festsetzt. Auch das Alpha-Toxin des Erregers Staphylococcus aureus, mit dessen Hilfe das Bakterium in das Gewebe des Wirtsorganismus eindringt, ist ein aussichtsreicher Kandidat. Allerdings, so schränkt Medina ein, ist es mit einem guten Zielmolekül allein längst nicht getan: „Ein Antivirulenz-Wirkstoff muss auch gute pharmakologische Eigenschaften im Körper aufweisen und arm an Nebenwirkungen sein.“ Der Weg zu einem Medikament ist auch für eine solche Substanz lang und hürdenreich.

Schon im Vorfeld: Antibiotika besonnen einsetzen

Nicht nur die Erforschung neuer Antibiotika, sondern auch der sinnvolle und besonnene Einsatz der verfügbaren Präparate („Antibiotic Stewardship“) trägt zu einer verbesserten und nachhaltigeren Nutzung der Therapieoptionen bei. Auch hier engagieren sich HZI-Wissenschaftler: Gemeinsam mit regionalen und überregionalen Partnern haben Epidemiologen des HZI das Projekt „Wirksamkeit von Antibiotika-Schulungen in der niedergelassenen Ärzteschaft“ (WASA) entwickelt, das vom Bundesministerium für Gesundheit (BMG) gefördert wird. Im Mittelpunkt des WASA-Projekts stehen Fortbildungsveranstaltungen zum Antibiotikamanagement für niedergelassene (Haus-)Ärzte in der Modellregion Südostniedersachsen. Das HZI begleitet diese Maßnahme und erforscht ihre Effektivität.

Das sagen die Experten:

Prof. Mark Brönstrup, Leiter der Abteilung Chemische Biologie am HZI
„Die Entdeckung der Antibiotika war eine der wichtigsten Errungenschaften der Medizin im 20. Jahrhundert. Dass uns diese Waffen gegen Bakterien jetzt zum Teil wieder abhandenkommen, stellt eine globale Gefährdung dar. Wir müssen daher unsere Aktivitäten in der Wirkstoffforschung deutlich intensivieren.“

Dr. Kathrin Wittstein, Forscherin in der Abteilung Mikrobielle Wirkstoffe am HZI
„Etwa 80 Prozent der Antibiotika basieren auf Substanzen aus der Natur. Insbesondere Pilze und Bakterien stellen eine ergiebige Quelle für neue Wirkstoffe dar. Die Herausforderung für die kommenden Jahre besteht darin, sie für die Medizin nutzbar zu machen.“

Prof. Rolf Müller, Gründungsdirektor des HZI-Standorts Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) in Saarbrücken
„Es gibt derzeit nur wenige neuartige Antibiotika in der Entwicklungs-Pipeline – ganz besonders gegen gramnegative Krankheitserreger. Neue Wirkstoffklassen werden dringend benötigt. Die Natur mit ihrer enormen Vielfalt biologisch aktiver Moleküle ist die beste Quelle dafür.“

Prof. Susanne Häußler, Leiterin der Abteilung Molekulare Bakteriologie am HZI
„Die Diagnostik in der medizinischen Mikrobiologie ist derzeit noch zu langwierig, um resistente Erreger zeitnah effektiv zu bekämpfen. Wir brauchen molekulare Analytik-Verfahren für den Einsatz in der Klinik, um Infektionen schneller und gezielter behandeln zu können.“

Prof. Jörg Vogel, Gründungsdirektor des HZI-Standorts Helmholtz-Institut für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) in Würzburg
„Programmierbare Antibiotika, die spezifisch gegen bestimmte Bakterienarten wirken, werden künftig von entscheidender Bedeutung sein. Nicht nur, um Infektionserreger gezielt zu bekämpfen, sondern auch, um das Mikrobiom – die Gesamtheit der Bakterien im Körper – besser zu verstehen.“

Prof. Eva Medina, Leiterin der Arbeitsgruppe Infektionsepidemiologie am HZI 
„Ergänzend zur Entwicklung neuer Antibiotika wollen wir Verfahren entwickeln, die die Entstehung von Resistenzen vermeiden. In der Erforschung von Antivirulenz-Strategien sehen wir einen aussichtsreichen Weg zu diesem Ziel.“

 Autor: Manfred Braun

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