Neue Hoffnung für den Kampf gegen Tuberkulose

Wissenschaftler von HIPS und HZI entdecken neue Zielstruktur für die Bekämpfung von multiresistenten Mykobakterien

05.06.2015

Zwei Proteinmoleküle bilden als Homodimer einen Ring (dargestellt als blauer Cartoon und Oberfläche). Jede Polypeptidkette bindet ein Griselimycinmolekül (rot). 
Die optimierte Verbindung…

© HZI / Peer LukatZwei Proteinmoleküle bilden als Homodimer einen Ring (dargestellt als blauer Cartoon und Oberfläche). Jede Polypeptidkette bindet ein Griselimycinmolekül (rot). Die optimierte Verbindung Cyclohexylgriselimycin verfügt über einen zusätzlichen Cyclohexylrest (gelb, nur dargestellt für das Molekül im Vordergrund).

Der WHO zufolge infizierten sich im Jahr 2012 rund 8,7 Millionen Menschen an Tuberkulose, rund 1,3 Millionen Menschen sterben jährlich weltweit an der Krankheit. Ein großes Problem dabei ist, dass die Tuberkuloseerreger Resistenzen gegen die Antibiotika entwickelt haben, mit denen sie bekämpft werden sollen. Wissenschaftler am Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) in Saarbrücken und am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig sowie am Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) haben nun gemeinsam mit Wissenschaftlern von Sanofi einen neuen Wirkstoff des Gesundheitsunternehmens untersucht, der das Potential hat, diese Probleme zu beheben: den Naturstoff Griselimycin. Diesen Wirkstoff und seine einzigartige Wirkweise beschreiben die Wissenschaftler nun im renommierten Fachmagazin Science.

Mycobacterium tuberculosis ist der Hauptverursacher von Tuberkulose. Behandelt wird die Erkrankung, indem verschiedene Medikamente über einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten verabreicht werden. Hält man sich nicht konsequent an den Behandlungsplan, scheitert die Bekämpfung der Krankheit und Resistenzen treten verstärkt auf. „Komplexität und Dauer der Behandlung stellen ein Problem dar und führen dazu, dass sich in den letzten Jahren vermehrt resistente Erreger gebildet haben“, sagt Prof. Rolf Müller, Geschäftsführender Direktor und Leiter der Abteilung Mikrobielle Naturstoffe am HIPS, einer gemeinsamen Einrichtung des HZI und der Universität des Saarlandes.

Neue Medikamente und Behandlungswege gegen die resistenten Erreger werden daher ebenso dringend benötigt, wie eine Möglichkeit, die Behandlungsdauer zu verringern. Basierend auf früheren Berichten konzentrierte sich Müller gemeinsam mit Kollegen vom HZI, Prof. Jacques Grosset an der John Hopkins School University of Medicine in Baltimore und Sanofi-Wissenschaftlern zunächst auf den Naturstoff Griselimycin. Das Potential dieses Naturstoffs wurde bereits in den 60er Jahren entdeckt. Aufgrund der Erfolge anderer Tuberkulose-Medikamente und geringer Wirksamkeit im Infektionsmodell wurde er aber seinerzeit nicht weiterentwickelt.

„Wir haben nun die Arbeiten mit diesem Wirkstoff wieder aufgenommen. Die Muttersubstanz wurde so optimiert, dass sie nun hervorragende Aktivität im Infektionsmodell zeigt – und das auch gegen multiresistente Tuberkulose-Erreger“, sagt Müller. Die Forscher entdeckten, dass Cyclohexylgriselimycin, eine Variante des Griselimycins, besonders effektiv gegen die Mycobacterium tuberculosis wirkte und zwar sowohl in Zellen wie auch im Tiermodell. Ein weiterer entscheidender Punkt, der das Medikament als Tuberkulose-Wirkstoff interessant macht, ist dass er seine Wirksamkeit auch entfaltet, wenn er oral verabreicht wird. So wird die Einnahme über einen langen Zeitraum deutlich unkomplizierter. Außerdem erhöhte sich die Wirksamkeit des normalerweise verabreichten Antibiotika-Cocktails durch die Kombination mit dem Stoff.

Die Wissenschaftler konnten nicht nur zeigen, dass Cyclohexylgriselimycin gegen Tuberkulose wirkt, sie konnten auch den Mechanismus dahinter aufklären. „Die Substanz bindet im Tuberkulose-Erreger an die sogenannte DNA-Klammer und unterdrückt dadurch die Aktivität des Enzyms DNA-Polymerase, welche die Erbinformation in der Zelle vervielfältigt“, sagt Müller. Ohne die DNA-Klammer kann weder DNA-Replikation noch effiziente DNA-Reparatur stattfinden und die bakteriellen Erreger können sich im Körper nicht mehr vermehren. Strukturbiologen am HZI gelang es, die Detailstruktur der DNA-Klammer mit daran gebundenem Cyclohexylgriselimycin zu ermitteln. „Auf diese Weise konnte der besondere Wirkmechanismus des neuen Antibiotikums bei hoher Auflösung aufgeklärt werden“, sagt Prof. Dirk Heinz, Wissenschaftlicher Geschäftsführer des HZI, der ebenfalls an der Studie beteiligt war.

Da sich dieser Mechanismus von der Wirkweise der bisher gegen Tuberkulose und alle anderen bakteriellen Erreger eingesetzten Antibiotika unterscheidet, ist die Gefahr der Resistenzbildungen zunächst gering. Zudem konnten die Wissenschaftler auch zeigen, dass in Mykobakterien, zu denen der Tuberkulose-Erreger gehört, die Resistenzbildung zwar möglich ist, aber mit extremen Einbußen für das Wachstum der Erreger einhergeht, so dass man das Potential für die Resistenzentwicklung als gering einschätzen kann. „Wir sind hoffnungsvoll, mit Cyclohexylgriselimycin einen Wirkstoff in der Hand zu haben, der künftig sogar gegen resistente Tuberkuloseerreger eingesetzt werden kann und zu einer erfolgreicheren Bekämpfung der Krankheit beiträgt“, sagt Müller.

„Es werden dringend neue Medikamente benötigt, um multi-resistente Erreger zu bekämpfen. In dieser Studie ist es zum einen gelungen, eine neue Therapiemöglichkeit für Tuberkulose zu identifizieren und zum anderen konnte ein Mechanismus aufgeklärt werden, der die Entstehung von Resistenzen verhindert“, sagt Gary Nabel, Wissenschaftlicher Direktor von Sanofi. „Wir freuen uns sehr über die gute Zusammenarbeit mit den Kollegen in Deutschland und den USA, die es uns ermöglicht die Expertise aus der Industrie mit der aus der akademischen Forschung zu kombinieren, um Patienten zu helfen“.

Originalpublikation:
Angela Kling, Peer Lukat, Deepak V. Almeida, Armin Bauer, Evelyne Fontaine, Sylvie Sordello, Nestor Zaburannyi, Jennifer Herrmann, Silke C. Wenzel, Claudia König, Nicole C. Ammerman, María Belén Barrio, Kai Borchers, Florence Bordon-Pallier, Mark Brönstrup, Gilles Courtemanche, Martin Gerlitz, Michel Geslin, Peter Hammann, Dirk W. Heinz, Holger Hoffmann, Sylvie Klieber, Markus Kohlmann, Michael Kurz, Christine Lair, Hans Matter, Eric Nuermberger, Sandeep Tyagi, Laurent Fraisse, Jacques H. Grosset, Sophie Lagrange, Rolf Müller. Targeting DnaN for tuberculosis therapy using novel griselimycins. Science 5 June 2015: 348 (6239), 1106-1112. DOI: 10.1126/science.aaa4690.