Hepatitis C-Virus missbraucht den Fettstoffwechsel der Leber

TWINCORE Wissenschaftler identifizieren wichtigen Faktor für Bau der Hepatitis C-Viren

04.05.2016

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© TWINCOREABHD5 (grün) auf der Oberfläche von Lipid Droplets in einer menschlichen Leberzelle

Mit dem Hepatitis C-Virus sind weltweit etwa 146 Millionen Menschen chronisch infiziert. Die Infektion betrifft vor allem die Leber und löst in vielen Fällen schwere Lebererkrankungen aus, die letztlich zu Lebertransplantationen führen. Ein charakteristisches Merkmal chronischer HCV-Infektionen, ist eine Fehlfunktion des Fettstoffwechsels: etwa 40 Prozent der Patienten bilden im Laufe der Infektion eine Fettleber aus. Wissenschaftler des TWINCORE haben nun einen Faktor in unseren Zellen identifiziert, der beim Bau der Hepatitis C-Viren eine bedeutende Rolle spielt. Dabei haben sie auch neue Einblicke in die Symptome, welche die sehr seltene Fettstoffwechselkrankheit „Chanarin-Dorfman-Syndrom“ in der Leber zeigt, gewonnen.

Damit sich das Hepatitis C-Virus in Leberzellen einschleusen, dort vermehren und auch wieder freisetzen kann, nutzt es eine ganze Reihe unserer Zellfaktoren. Thomas Pietschmann, Leiter des Instituts für Experimentelle Virologie, sucht mit seinem Team systematisch nach diesen Faktoren, um neue Angriffspunkte gegen chronische HCV-Infektionen zu finden. „Einer dieser Faktoren musste im Lipidstoffwechsel zu finden sein, da die Viren ihre Hülle aus so genannten ‚very low density lipoproteins‘, VLDLs, aufbauen. Also haben wir die Gene, die vermutlich die Produktion dieser Lipoproteine steuern, systematisch analysiert, um den Faktor zu finden, an dem sich das HCV sozusagen in unseren Stoffwechsel einklinkt“, sagt Gabrielle Vieyres, Wissenschaftlerin am Institut. „Eines dieser Gene – ABHD5 – erschien uns besonders interessant, da es für die seltene Fettstoffwechselkrankheit Chanarin-Dorfman-Syndrom verantwortlich ist und weil das von dem Gen codierte Protein vermutlich eine interessante Rolle im Metabolismus der Lipid Droplets spielt.“ Lipid Droplets sind Zellorganellen, die grundsätzlich in allen Zellen aber besonders häufig in Fettzellen vorkommen. Ihre Aufgabe ist, überschüssige Lipide zu speichern und bei Bedarf der Zellen wieder freizusetzen. Das ABHD5-Protein fanden die Wissenschaftler hauptsächlich auf der Oberfläche der Lipid Droplets und der zellulären Sekretionssysteme der Leberzellen. Und vor allem entdeckten sie in HCV-infizierten Zellen stets Virusteile in der Nähe des ABHD5-Proteins. „Das hat uns in der Vermutung bestärkt, dass HCV diesen Pfad nutzt, um neue Viren zu bauen“, erklärt die Virologin.

Und hier kommt die Stoffwechselkrankheit Chanarin-Dorfman-Syndrom ins Spiel: Das ABDH5 Gen ist bei Menschen mit dieser Krankheit defekt und die Forscher konnten beobachten, dass dieses Protein keine Rolle mehr beim Zusammenbau des Virus spielt: Wird das normale ABDH5 von der Zelle produziert, schrumpfen die Fettvorräte – also die Lipid Droplets. Steht der Zelle nur die mutierte Form zur Verfügung – wie beim Chanarin-Dorfman-Syndrom – verändern sich Größe oder Anzahl der Lipid Droplets nicht. „Diese Ergebnisse zeigen, dass das Hepatitis C-Virus ABHD5 für den Zusammenbau und seine anschließenden Freisetzung nutzt, indem es die Mobilisierung der Lipid Droplets anstößt“, fasst Thomas Pietschmann zusammen. „Wir haben somit einen weiteren Hinweis darauf gefunden, dass die Lipid Droplets eine Quelle für Lipide sind, die HCV in seine Viruspartikel einbaut.“

 

Publikation:

Vieyres G, Welsch K, Gerold G, Gentzsch J, Kahl S, Vondran FWR, Kaderali L, Pietschmann T. (2016) ABHD5/CGI-58, the Chanarin-Dorfman Syndrome Protein, Mobilises Lipid Stores for Hepatitis C Virus Production. PLoS Pathog 12(4): e1005568. doi:10.1371/journal.ppat.1005568

 

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