Interview

Mark Brönstrup, Leiter der Forschungsgruppe "Chemische Biologie", und Till Strowig, Leiter der Forschungsgruppe "Mikrobielle Immunregulation", sprechen im Rahmen der WHO-Antibiotikawoche über die aktuelle Antibiotika-Forschung und inwiefern diese mit der Mikrobiomforschung zusammenhängt.

„Wir werden auf klassische Antibiotika nicht verzichten können“

Antibiotika sind häufig die einzige Behandlungsoption bei bakteriellen Infektionen. Meist haben sie jedoch den unschönen Nebeneffekt, auch nützliche Bakterien – zum Beispiel im Darm – abzutöten und so teilweise für Wochen die Verdauung zu stören. Seit einigen Jahren nimmt die Erforschung des Mikrobioms, also der Bakteriengemeinschaften im und auf dem menschlichen Körper, zunehmend Fahrt auf. Mittlerweile ist bekannt, dass ein intaktes Mikrobiom die Immunabwehr stärkt, den Verlauf vieler Erkrankungen beeinflusst und auch vor Infektionen schützen kann. Vor diesem Hintergrund diskutieren der Wirkstoffforscher Mark Brönstrup und der Mikrobiomforscher Till Strowig vom Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) darüber, ob Antibiotika noch zeitgemäß sind und welche Erkenntnisse über das Mikrobiom sich für die Behandlung von Infektionen nutzen lassen.

Was können Antibiotikaforschung und Mikrobiomforschung voneinander lernen?
Mark Brönstrup: Auf der Suche nach neuen Wirkstoffen gegen Infektionen können wir von der Mikrobiomforschung lernen, über welche Mechanismen Bakterien miteinander kommunizieren, sich aber auch gegenseitig in Schach halten. Die Bakterien schaffen es, dass in ihren Gemeinschaften nicht eine Population überhandnimmt und alle anderen überwuchert. Die Strategien, die von anderen Mitgliedern des Mikrobioms entwickelt werden, um das Wachstum zu hemmen, können wir vielleicht auch für therapeutische Zwecke nutzen.

Till Strowig: Wir interessieren uns dafür, wie mikrobielle Gemeinschaften den Menschen beeinflussen. Hierfür müssen wir auch verstehen wie Mitglieder dieser Gemeinschaften miteinander kommunizieren und im Wettbewerb stehen. Die Prinzipien, die die klassischen Antibiotika nutzen, finden auch teilweise im Mikrobiom statt. Deshalb gibt es in der Mikrobiomforschung die Bestrebungen, sozusagen als Schnittstelle zur Antibiotikaforschung, aus DNA-Sequenzen des Mikrobioms herauszulesen, wie Bakterien antibiotische Substanzen selbst bilden. Das dominante Thema im Zusammenhang mit Antibiotika ist aber deren ungewollter Nebeneffekt, das Mikrobiom zu schädigen.

Ist es in jedem Fall so, dass Antibiotika das Mikrobiom schädigen?
TS: Es gibt nur eine geringe Anzahl klinischer Studien, die den Effekt von Antibiotika auf das Mikrobiom bei gesunden Menschen beschreiben. Meist wurden die Nebeneffekte von Antibiotika auf das Mikrobiom in Patienten beobachtet, sodass Wechselwirkungen mit der Infektion und den Krankheitssymptomen kaum auszuschließen sind. Neue Arbeiten an gesunden Mäusen haben gezeigt, dass viele Faktoren, wie zum Beispiel bestimmte Diäten, die Dynamik der Mikrobiomerholung nach Antibiotikagabe beeinflussen können. Allerdings lassen sich die Effekte der Antibiotika nicht so einfach verallgemeinern, denn es geht auch darum, wie gut die Wirkstoffe aufgenommen und auf welchem Weg sie wieder ausgeschieden werden, etwa über die Galle oder die Nieren. Das ist zwischen den verschiedenen Substanzklassen ganz unterschiedlich. Zum Beispiel kann eine höhere Stabilität eines Antibiotikums im Stoffwechsel gut für die Verfügbarkeit im Körper sein, gleichzeitig aber zu einer höheren Ausscheidung in den Darm und damit zu einem stärkeren Effekt auf das Mikrobiom führen. Letztendlich gibt es derzeit nur sehr wenige Indikationen, zum Beispiel eine wiederkehrende Infektion mit dem Darmerreger Clostridioides difficile, bei denen das Mikrobiom eine Antibiotikabehandlung ersetzen könnte. In den nächsten zehn bis 20 Jahren werden wir daher bei einer systemischen Infektion nicht auf Antibiotika verzichten können, weil das Mikrobiom selbst dabei keine Schutzfunktion ausüben kann.

MB: Dem stimme ich zu. Wir werden auf die klassischen Antibiotika erstmal nicht verzichten können. In akuten Situationen wie Blutstrominfektionen müssen wir sehr schnell und zuverlässig die Last an pathogenen Bakterien senken. Solange wir keine schnelle Diagnostik haben, die den Keim genau charakterisiert, gelingt das nur mit einem Breitbandantibiotikum. Der negative Effekt auf das Mikrobiom muss dann in Kauf genommen werden. Mit besserer Diagnostik könnten wir aber in solchen Fällen gezielter wirkende Antibiotika einsetzen.

TS: In Zukunft sollten Mikrobiom- und Antibiotikaforschung noch enger zusammenarbeiten. Auf kleiner Ebene machen wir das ja schon: Ein Beispiel ist einer früher Wirkstoffkandidat gegen Clostridioides difficile, hier untersuchen wir schon zu einem frühen Zeitpunkt, welchen Einfluss dieser Wirkstoff auf das Mikrobiom hat. So kann man schauen, ob er vielleicht ein geringeres Risikopotenzial für das Mikrobiom hat als die derzeit gegen Clostridioides difficile eingesetzte Antibiotika.

Können denn die Effekte auf nützliche Bakterien in der Wirkstoffentwicklung berücksichtigt werden?
MB: Im Allgemeinen ist die Wirkstoffentwicklung bereits so anspruchsvoll, dass die Optimierung für das Mikrobiom nicht entscheidend ist. Für spezielle Fälle ist es trotzdem möglich: Bei neuen Wirkstoffen gegen Clostridioides difficile gibt es tatsächlich ein sehr enges Wirkspektrum. Das typische Darmmikrobiom soll dadurch nur minimal beeinflusst werden.

Lässt sich die Regeneration des Mikrobioms nach einer Antibiotikatherapie beschleunigen?
TS: Eine Studie hat herausgefunden, dass die zusätzliche Einnahme von Probiotika die Erholung des Mikrobioms sogar verzögern kann. Die Schlussfolgerung aus dieser Arbeit war, dass es besser ist, das Mikrobiom sich auf natürliche Weise erholen zu lassen. Allerdings war es eine Studie mit nur wenigen Probanden. Für die Zukunft ist es wichtig, schnell wirkende Medikamente vor allem gegen multiresistente Keime zu entwickeln und den Schaden am Mikrobiom durch neue Probiotika oder Bakterien-Cocktails zu beheben, deren Wirksamkeit auch wissenschaftlich erwiesen ist. Das gilt nicht nur für das Darmmikrobiom, sondern auch für die Bakteriengemeinschaften zum Beispiel in der Blase oder der Lunge.

Kann das Mikrobiom, wo Bakterien in ständiger Konkurrenz zu einander stehen, eine Quelle für neue antibiotische Wirkstoffe sein?
MB: Das ist ein vielversprechendes Forschungsgebiet, das wir jetzt auch in Angriff nehmen. Die Technologien, die man braucht, um herauszufinden, über welche kleinen Moleküle die Bakterien des Mikrobioms untereinander kommuniziert, sind genau die gleichen, die wir auch in der Naturstoffforschung und der Metabolomforschung einsetzen. Deshalb bringen wir unsere bestehenden Expertisen zusammen, um „Mikrobiom-Naturstoffe“ zu entdecken. Klassisch wird in der Naturstoffforschung mit Monokulturen gearbeitet, im Mikrobiom haben wir jedoch hochkomplexe mikrobielle Gemeinschaften. Es gilt also, Moleküle zu finden, die beispielsweise nur im Zusammenspiel mit anderen Mikroorganismen gebildet werden.

Werden auch Möglichkeiten erforscht, die den Antibiotikaeinsatz reduzieren könnten?
TS: Ein großes Thema in der Mikrobiomforschung sind Phagen, weil sie schnell in Bakteriengemeinschaften eingreifen und Bakterien gezielt abtöten können. Allerdings ist die Phagentherapie zur Behandlung von Infektionen noch schwierig.

MB: Ein anderer interessanter Ansatz sind Pathoblocker. Sie töten die Bakterien nicht, sondern entwaffnen sie und sind prädestiniert dafür, das Mikrobiom intakt zu halten. Wir versuchen, spezielle Mechanismen, die nur bei pathogenen Bakterien vorkommen, zu hemmen, um die Erreger zu schwächen. Pathoblocker können Antibiotika allerdings nicht komplett ersetzen, aber unterstützend eingesetzt werden, sodass die Dosis reduziert werden kann.

Lassen sich Antibiotika so optimieren, dass sie nur am Infektionsort wirken, um das Mikrobiom in anderen Körperregionen zu schützen?
MB: Das Thema Wirkstofftransport ist nicht nur für Antibiotika, sondern für alle eingesetzten Medikamente sehr wichtig. Sie sollen sich in den Organen anreichern, wo sie auch wirken – bei Antibiotika eben am Infektionsort. Wir arbeiten momentan daran, Antibiotika nur dort freizusetzen und zu aktivieren, wo sich die Bakterien befinden. Außerdem wird am Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) an innovativen Ansätzen geforscht, wie wir Wirkstoffe selektiv an einen Ort transportieren können.

Prof. Mark Brönstrup leitet am HZI die Abteilung „Chemische Biologie“, Prof. Till Strowig leitet die Abteilung „Mikrobielle Immunregulation“.

Thema

Eine kleine Wunde am Finger oder eine Zahnoperation könnten plötzlich lebensbedrohlich werden – denn immer mehr Bakterien sind resistent gegen gängige Antibiotika. An multiresistenten Keimen, die sich häufig in Kliniken ausbreiten, sterben jedes Jahr mehr als 30.000 Menschen in Europa, weltweit sind es über 700.000. Die jährliche Weltantibiotikawoche vom 18. bis 24. November 2019 rückt die Probleme des Umgangs mit Antibiotika, der Entwicklung von Resistenzen und der Herstellung neuer Wirkstoffe in den Fokus. 

Mehr Informationen zur Weltantibiotikawoche 2019 hier.

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Das HZI

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