Regulatorische T-Zellen, die Blauhelmsoldaten des Immunsystems
Das Immunsystem des Menschen hat verschiedene Strategien entwickelt, um die Ausbreitung von Myriaden an Pathogenen – Bakterien, Pilze, Viren und Parasiten – im Körper zu kontrollieren und ihre pathogenen Wirkungen zu verhindern. Um die zahlreichen Pathogene erkennen zu können, werden durch ein auf einem Zufallsprinzip basierendes Verfahren Pathogen-erkennende Immunzellen (T- und B-Zellen) hergestellt. Dieses Zufallsprinzip birgt jedoch das Risiko, dass „zufällig“ auch Zellen produziert werden, welche nicht Pathogene, sondern körpereigene Moleküle erkennen und damit Autoimmunerkrankungen auslösen.
Obwohl ein großer Teil dieser selbstreaktiven Immunzellen schon während der Herstellung der Zellen im Rahmen eines Kontrollverfahrens eliminiert wird (diesen Prozess bezeichnet man als „zentrale Toleranz“), existieren in jedem Menschen einige selbstreaktive Immunzellen, welche der Eliminierung entkommen sind. Um diese selbstreaktiven Zellen daran zu hindern, körpereigene Zellen zu attackieren und Autoimmunerkrankungen auszulösen, hat das Immunsystem verschiedene immunregulatorische Mechanismen entwickelt („periphere Toleranzmechnismen“). Zu diesen gehören die regulatorischen T-Zellen (Tregs), eine Untergruppe der T-Lymphozyten, welche auch als Suppressorzellen bezeichnet werden. Man kann sich diese Zellen am besten als Blauhelmsoldaten des Immunsystems vorstellen, welche mit einem robusten Mandat ausgestattet wurden, um Immunreaktionen gegen körpereigenes Gewebe zu verhindern und um im Abwehrkampf des Körpers deeskalierend einzugreifen, um zu starke Immunreaktionen und damit Kollateralschäden zu verhindern. Durch ihre hocheffektiven Suppressormechanismen sind die Tregs wichtige Kontrolleure eines fein ausbalancierten Immunsystems: fehlen die Tregs, können schwere Autoimmunerkrankungen entstehen, sind sie jedoch in zu großer Zahl vorhanden, können sie notwendige und erwünschte Immunantworten gegen Tumoren oder Krankheitserreger unterdrücken. Da die Tregs im Gegensatz zu den derzeit eingesetzten Immunsuppressiva viel spezifischer wirken, werden für die Therapie von Autoimmunkrankheiten (z. B. Rheumatoide Arthritis, Diabetes oder Multiple Sklerose), Graft-versus-Host-Disease oder für die Akzeptanz von Fremdtransplantaten Hoffnungen in die Blauhelmsoldaten des Immunsystems gesetzt. Auch die gezielte Abschaltung der Tregs, um eine effektive Immunantwort gegen Tumore oder chronische Infektionen zu ermöglichen, wird derzeit diskutiert. Um die Tregs gezielt zu therapeutischen Zwecken einsetzen oder modulieren zu können, müssen wir noch besser ihre Entstehung, ihre Eigenschaften und ihren Wirkmechanismus verstehen. Diese grundlegenden Untersuchungen sind der Schwerpunkt der Abteilung „Experimentelle Immunologie“.
Ein wichtiges Molekül für die Entstehung und Funktion der Tregs ist der Transkriptionsfaktor Foxp3. Dieses Molekül wird nahezu ausschliesslich in Tregs produziert und sorgt in deren Zellkern dafür, dass diejenigen Gene abgelesen werden, welche für die Funktion der Tregs von entscheidender Bedeutung sind. Es kann somit als Schlüsselfaktor der Tregs bezeichnet werden. Im Projekt „Regulation der Foxp3-Expression“ untersuchen wir mit Hilfe von zell- und molekularbiologischen Methoden die Moleküle, Signalwege und epigenetischen Mechanismen, welche die Genexpression von Foxp3 steuern. Mit diesem Wissen wollen wir in Zukunft zum einen die Treg-Funktion zur Therapie von Krebspatienten und chronisch Infizierten gezielt ausschalten und zum anderen Verfahren zur Herstellung von Tregs entwickeln, um diese zur Therapie von Autoimmunpatienten und Fremdtransplantatempfängern nutzbar zu machen.
Im Projekt „Foxp3+ Tregs in mukosaler Toleranz“ möchten wir aufklären, welchen Einfluss das Mikromilieu des Darmes auf die Vermehrung und das Überleben der Tregs hat, wie dort Foxp3+ Tregs neu hergestellt werden und ob diese Tregs unter chronisch-entzündlichen Bedingungen ihre suppressorischen Eigenschaften beibehalten. Diese Erkenntnisse werden einen wichtigen Beitrag für den therapeutischen Einsatz von Foxp3+ Tregs zur Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (z.B. Colitis Ulcerosa oder Morbus Crohn) liefern.
Die Eigenschaften von Tregs in soliden Tumoren liegen im Fokus des Projektes „Tregs und Tumor-spezifische Immunantworten“. Hier wollen wir mit Hilfe von neuen transgenen Mausmodellen untersuchen, welche Bedeutung Foxp3+ Tregs für die Unterdrückung einer effektiven tumorspezifischen Immunantwort haben, wie die Tregs in den Tumor gelangen, dort entstehen und dort überleben und unter welchen Bedingungen eine Modulation von Foxp3+ Tregs als therapeutisches Konzept zur Verstärkung der Immunantwort gegen Tumoren erfolgreich ist.
Insgesamt erhoffen wir uns von diesen grundlegenden Untersuchungen ein besseres Verständnis von den molekularen und zellulären Eigenschaften der Foxp3+ Tregs, um damit die Voraussetzungen für die Entwicklung von therapeutischen Konzepten zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, Fremdtransplantatempfängern, chronischen Infektionen und Tumoren zu schaffen.