Neuartige Gentherapie Rheumatoider Arthritis durch die Inhibierung eines zentralen Entzündungsmediators
Die Projektgruppe Inflammation und Regeneration geht bei der Suche nach therapeutischen Ansätzen an die Wurzeln einer chronischen Entzündung wie der Rheumatoiden Arthritis. Jeder Entzündung liegt eine molekulare Informationskette zu Grunde und ein zentrales Molekül in dieser Informationskette ist die TGF-beta-aktivierte Kinase 1 (TAK1). Wir konnten eine hervorragende therapeutische Wirkung einer „anti-TAK1 Strategie“ aufzeigen, mit kleinen inhibitorischen Molekülen, so genannten siRNAs, die die Produktion des Signalmoleküls TAK 1 in vivo im Tiermodell bereits im Zellkern blockieren, die mit einer stark verminderten Entzündungsreaktion sowie Gelenkdegeneration einherging. Im Verlauf unserer Studie konnten wir zeigen, dass der therapeutische Effekt einer „anti-TAK1 Strategie“ maßgeblich auf die verminderte Sekretion von pro-inflammatorischen Zytokinen, wie z.B. dem Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNFα) zurückzuführen ist. Als elementare Produzenten dieser Zytokine und Effektoren der anti-TAK1 Behandlung stellten sich interessanterweise T-Helferzellen der Milz und der Lymphknoten heraus. Eine Inhibierung von TAK1 hatte eine reduzierte Anzahl von inflammatorischen T-Helferzellen (sog. Th1 und Th17 Zellen) zur Folge. Von beiden Zelltypen ist bekannt, dass sie eine entscheidende Rolle in der Entstehung und Aufrechterhaltung von chronischen Entzündungserkrankungen, insbesondere der rheumatoiden Arthritis, spielen.
Insgesamt zeigt diese Arbeit erstmalig, dass über Signalmediatoren wie TAK1 die Möglichkeit besteht, eine effiziente anti-inflammatorische Strategie zu entwickeln. Durch eine wichtige Rolle von TAK1 in Differenzierungsprozessen und der Gewebedegradation könnte die anti-TAK1 Strategie ebenfalls auf der Ebene der Gewebedegradation und -regeneration vorteilhaft sein. TAK1 bietet demnach ein potentielles neues Ziel in der Behandlung von rheumatoider Arthritis. Diese Ergebnisse sollen nun auf andere chronisch - inflammatorische Prozesse ausgeweitet werden.
Stammzell-abhängige Neubildung von Sehnen-Knochen-Ansatzzonen
Sehnen und Bänder werden über sog. Sehnen-Knochen-Ansatzzonen am Knochen verankert. In chronischen entzündlichen Erkrankungen wie der Rheumatoiden Arthritis wird die Knochenmatrix, der Gelenkknorpel aber auch die Sehnenansatzzonen zerstört. Sehnenrisse am Knochen können aber auch durch Unfall, aber auch durch immer wiederkehrende Überbelastung (z.B. durch Sport) oder durch Verschleiß auftreten. Die Therapie und Heilung solcher zerstörter Sehnen-Knochenübergänge erfordert operative Eingriffe, die allerdings im Allgemeinen keine befriedigende Langzeit-Lösung ergeben.
Wir haben nun einen neuartigen Ansatz zur Bildung und möglichen Therapie von Sehnen-Knochen-Ansatzzonen untersucht, bei dem es uns gelungen ist, ein neues stammzell-abhängiges Modell zur Therapie von Sehnen-Knochen-Ansatzzonen zu etablieren. Dieses Modell beruht darauf, in adulten Stammzellen die Entwicklung von sehnen- und knochenbildenden Zellen gleichzeitig einzuleiten, was zur spontanen Ausbildung von Knochen-Sehnen-Ansatzzonen im Mausmodell führte. Diese Entwicklung wird durch ein sog. Signalmolekül (Smad8), das die biologische Wirkung extrazellulärer Wachstumsfaktoren der TGF-beta/ BMP-Familie von der Zellmembran zum Zellkern weiterleitet, und des Weiteren mithilfe des knochen- /korpelbildenden Faktors BMP2 eingeleitet. Bei adulten Stammzellen führt der gleichzeitige Einsatz dieser Faktoren zur massiven Ausbildung von sehnen- und knochenbildenden Zellen, die nach einer Transplantation in das Muskelgewebe einer Maus zur selbstständigen und spontanen Bildung von Sehnen-Knochen-Ansatzzonen befähigt wurden.
Dieser Befund könnte eine erhebliche Bedeutung für die Therapie zerstörter Sehnen und Bänder sowie ihrer Ansatzzone am Knochen gewinnen. An der Weiterentwicklung zu einem klinischen Einsatz dieses Modells wird aktuell gearbeitet.
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