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Raffiniert tricksen Herpesviren unser Immunsystem aus, um sich in Körperzellen lebenslang festzusetzen. So haben sie es geschafft, sich sehr effizient unter den Menschen auszubreiten.

Die Superstürmer: Wie Herpesviren das Immunsystem ausdribbeln

Wenn wir uns Viren und die Immunzellen des Menschen als gegnerische Fußballmannschaften vorstellen, dann beobachten wir ein spektakuläres Spiel: Kaum sind die Viren im Ballbesitz, beginnen sie in Richtung des gegnerischen Tores zu stürmen. Stehen die Abwehrspieler und der Torwart der gegnerischen Mannschaft – also die Immunzellen – nicht schnell genug auf ihrem Posten, kann das Tor nicht verhindert werden – der Mensch wird infiziert.

Doch das menschliche Immunsystem ist extrem wachsam und lernt schnell. Greift ein Virus eine Zelle an, versetzt diese Zelle sich selbst und ihre Nachbarn in einen Alarmzustand. Zusätzlich schüttet sie Botenstoffe aus, um weitere Zellen – die Stürmer und Abwehrspieler – zur Hilfe zu rufen. Die Abwehrspieler, das sind Immunzellen wie Makrophagen, natürliche Killerzellen und dendritische Zellen, eilen nun herbei.

Ist doch ein Tor gefallen, präsentiert die infizierte Zelle außerdem kleine Bruchstücke des Virus auf ihrer Oberfläche. Damit signalisiert sie weiteren Immunzellen, den T-Zellen, dass sie zum Gegenangriff übergehen müssen. Dann werden weitere Stürmer ins Spiel gebracht, die B-Zellen, die Antikörper produzieren und mit T-Zellen ein langfristiges Immungedächtnis erstellen – sie stehen beim nächsten Angriff gut vorbereitet auf ihrem Posten. Unter diesen Bedingungen hat das Virus kaum eine Chance, sich im Körper festzusetzen. 

Herpesviren mit cleverer Strategie

Nun sind Herpesviren nicht irgendein Stürmer, sondern haben Qualitäten eines Superstürmers wie Cristiano Ronaldo. Sie arbeiten mit eleganten Tricks, um den Gegner auszudribbeln: „Die Viren kennen das Immunsystem so gut, dass sie im Laufe der Evolution raffinierte Gegenmaßnahmen entwickelt haben, um die Abwehr geschickt zu täuschen“, sagt die Biologin Melanie Brinkmann, Gruppenleiterin am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) und Professorin an der Technischen Universität Braunschweig. „Ich würde sogar einen Schritt weitergehen – sie bringen den Gegner dazu, ein Eigentor zu schießen.“ Herpesviren setzen ein ganzes Arsenal an Strategien und Werkzeugen ein, um den Alarm zu verhindern oder abzuschwächen. So nutzen die Viren ihre eigenen Proteine, um der infizierten Zelle vorzugaukeln, dass sie gar nicht infiziert oder bedroht sei. Dies gibt den Viren genügend Zeit, Zellen zu infizieren und sich munter zu vermehren.

Melanie Brinkmann widmet den größten Teil ihrer Forschungsarbeit den Herpesviren. Damit hat sie sich eine ganz besondere Herausforderung gesucht, denn Herpesviren sind sehr komplex: Ihr Erbgut, das ähnlich wie unseres aus doppelsträngiger DNA besteht, trägt die Informationen für die Fertigung von mehr als 200 Proteinen. Zum Vergleich: Das Hepatitis C-Virus, das den Menschen ebenfalls lebenslang infizieren kann, verschlüsselt gerade einmal zehn Proteine. Vielen Menschen ist nur ein Vertreter der Herpesfamilie geläufig, das Herpes simplex-Virus 1, das die unangenehmen Lippenbläschen hervorruft. Aber tatsächlich haben Forscher mittlerweile neun Herpesviren identifiziert, die den Menschen infizieren können. Sie verursachen sehr unterschiedliche Krankheitsbilder wie Windpocken oder Pfeiffer’sches Drüsenfieber bis hin zu Krebs. Ein in der Bevölkerung weitestgehend unbekannter und unterschätzter Vertreter ist das Zytomegalie- Virus (CMV). In Deutschland ist immerhin etwa jeder zweite Erwachsene mit CMV infiziert. Eine Infektion verläuft meist mild, doch kann CMV bei Menschen mit einem geschwächten Immunsystem unter anderem eine Lungenentzündung, Leberentzündung sowie schwere Entwicklungsstörungen bei Kindern auslösen, die während der Schwangerschaft über die Mutter infiziert wurden. 

Herpesviren konnten sich derart erfolgreich ausbreiten, weil sie dank ihrer Komplexität die menschliche Immunabwehr gleich auf mehrere Arten bremsen. Ihre Erfolgsformel im Detail zu verstehen kann helfen, gegen sie anzukommen. Brinkmanns Team hat den Einfluss von CMV auf ein körpereigenes Protein namens STING beobachtet: Wird die Zelle infiziert, wird STING aktiviert. STING stößt dann über verschiedene Signalwege zahlreiche Reaktionen des Immunsystems an. Ein Signalweg ist dabei besonders effizient, um die infizierten sowie benachbarte Zellen in erhöhte Alarmbereitschaft zu versetzen. Genau diesen Weg allerdings hemmt das Virusprotein m152. Eine zweite von STING ausgelöste Signalkaskade hingegen kann das Virus für seine Vermehrung nutzen und hemmt sie deshalb nicht. So schafft es CMV, einen Teil der Immunantwort auszutricksen und gleichzeitig einen anderen für seine eigenen Zwecke zu nutzen – das besagte Eigentor des Immunsystems.

Das Spiel zwischen diesen beiden Mannschaften, den Herpesviren und dem Immunsystem, erfolgt meistens auf Augenhöhe - jedoch kann es schnell aus dem Ruder laufen, wenn das Immunsystem geschwächt oder zu stark aktiv ist. Wird es zu sehr vom Virus unter Druck gesetzt, gerät die Gesundheit des Wirts in Gefahr. Das wiederum ist kontraproduktiv für das Virus, geht es doch darum, sich im Wirt einzunisten und weiter auszubreiten. Diese Balance gelingt den Herpesviren über eine Latenzphase: Nachdem das Immunsystem die erste Infektion unter Kontrolle gebracht hat, geht das Virus in eine Art Schlummerphase über, aus der es nur gelegentlich erwacht, um sich weiter auszubreiten. Beim Lippenherpes kann man das auf der Haut beobachten: Die Bläschen sind nicht immer da, sondern brechen nur ab und zu hervor.

„Schlafende“ Herpesviren überdauern im Körper

Balance zwischen Latenz- und aktiver Vermehrungsphase des Herpesvirus erforscht Prof. Luka Cicin-Sain, der am HZI die Arbeitsgruppe „Immunalterung und Chronische Infektionen“ leitet. Er will verstehen, wie es einerseits den Viren gelingt, bei einer chronischen Infektion dauerhaft im Wirt zu bleiben, und wie sich andererseits das Immunsystem mit dem Virus so arrangiert, dass beide weitestgehend ungestört koexistieren können. Das ist höchst relevant, weil bei auftretenden Immunschwächen das Virus reaktivieren und Krankheiten oder sogar den Tod verursachen kann. Auch wenn Betroffene von der Infektion nichts merken, beschäftigt zum Beispiel CMV das Immunsystem und das Immungedächtnis durchaus: „Etwa zehn Prozent der Gedächtnis-T-Zellen sind speziell auf CMV ausgerichtet“, sagt Cicin-Sain. Bedenkt man, dass der Mensch im Laufe seines Lebens Kontakt zu tausenden Erregern hat, von denen viele Gedächtniszellen entstehen lassen, ist das ein erstaunlich großer Anteil.

Angesichts der hohen Präsenz von CMV in der deutschen Bevölkerung und der starken CMV-Prägung des Immunsystems weiß man bislang noch überraschend wenig über dieses Virus. Es gibt zwar die Annahme, dass CMV über Tröpfcheninfektion übertragen wird, aber das ist nicht klar gesichert, weil die klinischen Symptome häufig mild und immer unspezifisch sind.

Aber, wenn eine typische Infektion mit CMV mild verläuft, ist sie überhaupt schädlich in Menschen mit intaktem Immunsystem? Oder bremst es das Immunsystem im Kampf gegen andere Erreger aus, wenn mehr als zehn Prozent seiner Gedächtniszellen mit CMV beschäftigt sind? „Es ist grundsätzlich schwieriger, etwas zu widerlegen als etwas festzulegen“, fasst Luka Cicin- Sain den Stand der Forschung zusammen. In einer Studie konnte er zeigen, dass bei CMV-positiven Patienten das Immunsystem offenbar genauso gut arbeitet wie bei den CMV-negativen, um Influenza und andere Keime zu erkennen und zu bekämpfen. Andere Studien zeigten, dass Atherosklerose und damit verbundene Erkrankungen wie Herzinfarkt und Schlaganfall bei CMV-Positiven häufiger vorkamen. Ob CMV eine Ursache von Atherosklerose oder lediglich ein Mitläufer bei diesen Patienten ist, ist ungeklärt. Ein experimenteller Nachweis wird gesucht – so zum Beispiel im Exzellenzcluster RESIST in Hannover, wo Cicin-Sain mit Klinikern und Epidemiologen zusammenarbeitet. 

Gefahr durch CMV für ungeborene Babys und Immunschwache

Gefährlich kann eine frische CMV-Infektion der Mutter während der Schwangerschaft für das ungeborene Kind werden. „Kleinkinder können sich im Kindergarten mit CMV anstecken und es mit nach Hause bringen. Ist die erneut schwangere Mutter noch nicht mit CMV infiziert, kann sie sich nun anstecken und diese Infektion auf das ungeborene Kind übertragen“, sagt Melanie Brinkmann. So wird etwa ein Prozent der CMV-negativen Frauen während der Schwangerschaft mit CMV infiziert, und etwa 30 Prozent dieser Frauen übertragen CMV auf das ungeborene Kind. Dies muss keine Schäden verursachen, kann aber zu Schädigungen der Augen, motorischen und geistigen Handicaps und in den meisten Fällen zu Hörschäden führen. Oft bleiben die Hörschäden lange unbemerkt und beeinträchtigen so wiederum die geistige Entwicklung der Kinder. Bislang gibt es keine Therapiemöglichkeiten und auch keinen Impfstoff - lediglich strenge Hygiene mit häufigem Händewaschen und die Vermeidung von Kontakt mit Urin oder Speichel können das Risiko einer Infektion deutlich verringern.

Auch Immungeschwächte kann CMV in Bedrängnis bringen. Bei Empfängern von Organtransplantaten wird das Immunsystem mit Medikamenten unterdrückt, um die Abstoßung des Organs zu verhindern. Auf diese Weise wird das Immunsystem so weit gedämpft, dass CMV reaktivieren und großen Schaden im Körper anrichten kann. Doch um die Infektion an der Quelle gezielt zu bremsen, muss man wissen, wo sich die Viren während der latenten Phase im Körper verstecken. Obwohl CMV im Blut und in Zellen des Knochenmarks nachgewiesen wurde, ist diese Frage bis heute nicht sicher geklärt. „Es gibt Hinweise, dass die Viren auch in anderen Körperzellen und transplantierten Organen sitzen“, sagt Luka Cicin-Sain. Während Blutzellen mit einer Blutentnahme einfach zu gewinnen sind, ist es schwieriger, an menschliche Leber- oder Lungenzellen zu kommen. Daher warnt Cicin- Sain, dass die Latenz in festen Organen zu wenig erforscht sei. Durch eine Kooperation mit der Medizinischen Hochschule Hannover erhält seine Arbeitsgruppe nun Gewebe, das bei Operationen entfernt wurde und sonst entsorgt werden würde. Cicin-Sain will mithilfe dieser Proben herausfinden, in welchen Zellen CMV schlummert. Damit ließe sich die Infektion gezielter behandeln, noch bevor das Virus reaktiviert.

Die Herpesfamilie

  • HSV-1 (HHV-1)
    Lippenbläschen, Genitalherpes
  • HSV-2 (HHV-2)
    Genitalherpes
  • HHV-3 (Varizella-Zoster-Virus)
    Windpocken, Gürtelrose
  • HHV-4 (Epstein-Barr-Virus)
    Pfeiffer'sches Drüsenfieber, kann Krebs auslösen
  • HHV-5 (Zytomegalie-Virus, CMV)
    u.a. Lungenentzündung, Leberent-zündung bei Immunsupprimierten; Hörschäden bei Kindern, die während der Geburt infiziert wurden
  • HHV-6A, HHV-6B
    Dreitagefieber bei Kindern
  • HHV-7
    nicht bekannt, ob es Krankheiten auslöst
  • HHV-8 (Kaposi-Sarkom-assoziiertes Herpesvirus)
    kann Krebs auslösen

Weitere Informationen zum Thema Herpesviren finden Sie in unserem Wissensportal.

Viren als Hilfsmittel

„Die außerordentlich starke Immunantwort auf CMV bietet aber auch eine Chance, wenn es gelingt, sie zu nutzen und umzulenken, um Impfstoffe herzustellen“, sagt Cicin-Sain. Dazu hat er ein Konsortium von Wissenschaftlern gegründet: In Zusammenarbeit mit der Freien Universität Berlin, der Tierärztlichen Hochschule Hannover und dem Deutschen Primatenzentrum sowie den kroatischen Universitäten in Zagreb und Rijeka testen die Forscher den Nutzen von CMV als Transporter für Impfstoffe gegen andere Viren. Erste Erfolge erzielten bereits Experimente mit Humanen Papillom-, Herpes simplex- und Ebola-Viren. Aktuell arbeiten die Forscher mit Influenza- und Hepatitis C-Viren.

Auch Brinkmanns Erkenntnisse über die Verteidigungsmechanismen der Herpesviren könnten einmal dazu dienen, neue Therapeutika zu entwickeln: Wirkstoffe zum Beispiel, die sich gegen spezielle Proteine des Virus richten. „Ich will Ronaldo besser verstehen, um ihn dann zu entzaubern“, sagt Brinkmann lächelnd. Denn: Je detaillierter man das Herpesvirus versteht, desto besser wird man es bekämpfen können. Und auch wenn sie und Forscherkollegen weltweit in den vergangenen Jahren große Fortschritte gemacht haben – es gibt noch eine Menge zu entdecken, denn ein Großteil der Funktionen der mehr als 200 CMV-Proteine ist noch nicht gut erforscht. 

Autor: Christian Heinrich

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Ansprechpartner

Dr. Andreas Fischer

Wissenschaftsredakteur (Stellv. Pressesprecher)

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Video

  • Warum sind CMV-Infektionen so gefährlich?

    Zytomegalie: Was ist das und warum ist das so gefährlich? Es antwortet Prof. Dr. Dr. Luka Cicin-Sain vom HZI in Braunschweig.

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